64506-49-6/索法酮的說明書

背景及概述^[1][2]

索法酮(sofalcone)，化學名為[ 5- (3-甲基-2-丁烯基)氧基-2-[ 3-[ 4-(3-甲基-2- 丁烯基)氧基] 苯基-1-氧代-2-丙烯基] 苯氧基] 乙酸，為一種胃黏膜保護劑和組織修復劑，可用于胃潰瘍、急慢性胃炎的治療，由日本大正制藥公司研制開發，1984 年 3 月在日本上市。

本品通過擴張胃黏膜血管，增加胃黏膜血流量和胃組織耗氧量，抑制前列腺素分解酶，從而增加胃內前列腺素含量等藥理作用，發揮出較強的抗潰瘍、胃黏膜保護和促進胃黏膜修復作用。另外，本品對幽門螺旋桿菌有較強的抑制作用，并能抑制菌體對胃黏膜的黏附。因此，本品具有較好的臨床應用價值。

用法用量^[3]

膠囊劑：50mg，25mg；顆粒劑：100mg/g

口服：每次100mg，每日3次。

作用和用途^[2]

索法酮具有顯著地抗乙醇、鹽酸、氫氧化鈉、醋酸及吲哚美辛等誘發的實驗性潰瘍作用。但索法酮抑制鹽酸、乙醇、鹽酸阿司匹林、水浸緊張和吲哚美辛引起的胃損傷時沒有任何的抗分泌作用，從而證實胃黏膜的保護是由索法酮提的。

索法酮能修復發生糜爛性和萎縮性胃炎的黏膜、阻止胃黏膜變薄、減少牛黃膽酸鈉引起的膠原纖維增殖、增加鼠胃黏液膠層厚度胃黏液膠層厚度、通過增加胃黏膜的血流量來增強胃黏膜的屏障作用，以及刺激硫酸化粘性物質的生物合成。

索法酮通過抑制前列腺素新陳代謝酶的活性來增加內源性的前列腺素，促進胃上皮細胞的遷移、增殖和恢復，并把多形核白細胞吸收到炎癥處，增加微血管的滲透性，增強對炎癥的反應，促進抗氧自由基引起的脂質過氧化作用，以此產生對細胞的保護作用，保護胃黏膜，修復胃損傷，防止胃潰瘍的形成。索法酮能抑制巨噬細胞以及前脂肪細胞的變異，減少巨噬細胞和脂肪細胞之間的交叉發炎，增強胃黏膜的大分子糖蛋白的合成活性，加大糖蛋白在表層上皮細胞上的粘附強度，從而減少胃損傷。

索法酮能抑制幽門螺桿菌的趨化性，但索法酮對幽門螺桿菌聚集運動的抑制作用是劑量依賴性的。索法酮可以顯著的防止幽門螺桿菌附著到人類胃上皮細胞系（MKN 45）上，從而極大地減少這些細胞在幽門螺桿菌刺激下產生促炎細胞激素 IL-8、IL-1β 等的釋放。索法酮對幽門螺桿菌有顯著的殺菌作用，最小殺菌濃度為 55-222 µmol/L，50 %和 90 %抑菌時的最低濃度都是 100 mg/L，抑菌的濃度范圍 25-100 mg/L。

藥代動力學^[2]

索法酮的主要代謝物是查爾酮骨架的α、β 不飽和鍵的還原物二氫查爾酮衍生物和異戊烯基側鏈氧化物，主要有 5 種代謝物，代謝物的毒性不強于索法酮。索法酮在血漿中達到最高峰濃度的時間(Tmax)約為 1 h，血中半衰期(t1/2)約為 1 h，12 h后消失，健康者單次分別口服低(50 mg)、中(100 mg)、高(200 mg)三種劑量的索法酮干混懸劑后，Tmax和 t1/2基本不受劑量變化的影響。代謝物 2′-羧甲氧基-4，4′-二(3-甲基-2-丁烯氧基)二氫查爾酮在血漿中達到最高峰濃度的時間約為 3 h，SD 大鼠及 ICR 小鼠灌服索法酮 24 h 后，給藥量 90 %自糞便排泄，其余自尿液排泄。

服藥 48 h 有 6-8 %給藥量的異戊烯基側鏈氧化物自尿液中排泄。連續給藥無血濃度推移變化及蓄積性。索法酮急性毒性和亞急性慢性毒性較小，無特殊毒性，對生殖無影響，副作用輕微?；枷詽兒陀拈T螺桿菌感染的門診病人治愈率在 78.2 %以上.

不良反應^[3]

偶見便秘、口渴、燒心等。

制備^[1]

抗胃潰瘍藥索法酮的合成以對羥基苯甲醛和 2，4 -二羥基苯乙酮為原料，經烴基化、羥 醛縮合、水解制得目的物。

步驟1：4-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯甲醛(1)的制備

將0.5g 碘化鉀、110g (0.8mol)碳酸鉀、61g (0.5mol)對羥基苯甲醛和 200mL 丙酮加入500mL 三頸瓶中，快速機械攪拌，控溫 55～60℃，滴加 97g (0.65mol)3-甲基-1-溴-2-丁烯，1h 滴完后，再反應1h，濾除不溶性固體，淺黃色濾液減壓濃縮，得暗黃或 酒紅色油狀液體。加 20mL 石油醚，于 0 ℃下放置 12h，得白色或類白色晶體 88g，mp 19~20 ℃。產率 ：93%，IR，1H-NMR 與文獻一致。

步驟2：4-(3-甲基-2-丁烯氧基)-2-羥基苯乙酮(2)的制備

將 0.5 g 碘化鉀、110 (0.8mol)K2CO3、76g (0.5mol)2，4-二羥基苯乙酮和 200mL 丙酮加入 500mL 三頸瓶中，快速機械攪拌，控溫 25~30 ℃，滴加 97g (0.65mol)3-甲基-1-溴-2-丁烯，1h 滴完，再反應 1h，濾除不溶性固體，濾液濃縮至干加 40mL 30~60℃石油醚，0 ℃下放置 12h 或過夜，濾出晶體，石油醚洗滌，轉至培養皿揮發至干得 93g 白色柱狀晶體，mp 46~47 ℃，收率：85%，IR，1H-NMR 與文獻一致。

步驟3：4-(3-甲基-2-丁烯氧基)-2-(乙氧羰基甲氧基)苯乙酮(3) 的制備

將 81.5g (0.37mol)22.、8g (0.5mol)KOH 加入 500 mL 三頸瓶中，加入丙酮 250mL，控溫 25~30℃，攪拌0.5 h 后，滴入 66g (0.4mol)溴醋酸乙酯，滴畢，反應 3h。加 5g 活性炭，攪拌 0.5h 后濾出，濾液用 3mol/ L 鹽酸調 pH3，加 入 50g 無水 Na2SO4 干燥，過濾，母液濃縮得土灰色固體，乙醚重結晶，得白色針狀產品 102g，mp60~61℃(文獻mp60~62℃)。 產率：90%，IR，1H-NM R 與文獻一致。

步驟4：索法酮(4)的制備

在 1000mL 三頸瓶中加入 35g (0.18 mol)1 和 62g (0.2mol)3，250mL 乙醇，升溫至 45 ℃，攪拌全溶后，滴入 240mL 20 %(1.2mol)KOH 水溶液，溫度控制在 45~50℃，0.5h 堿液滴完，得淺橙色澄清液體。45~50℃繼續攪拌反應 7h。 冷卻，析出黃色固體，95%乙醇洗滌，抽干。固體溶于 400mL 熱水中，滴加稀 HCl 調為 pH2，攪拌 5min，冷卻，濾出淺黃色固體。干得粗品，乙醇重結晶得淡黃晶體 78g，mp142～ 142.5℃(文獻mp141~142℃)，產率：85.5 %，元素分析計算值 C71.98%，H6.71%，O21.31%，實測值 C71.89%，H6.74 %，O21.36 %。 IR，1H-NMR 與文獻一致。

主要參考資料

[1] 索法酮的合成

[2] 抗胃潰瘍藥索法酮的合成、表征及抗菌性能的研究

[3] 實用處方及非處方藥物大全