64544-07-6 / 頭孢呋辛酯主要適用于哪些疾病？

頭孢呋辛酯主要適用于哪些疾病？

頭孢呋辛酯適用于溶血性鏈球菌、金黃色葡萄球菌（耐甲氧西林株除外）及流感嗜血桿菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇異變形桿菌等腸桿菌科細菌敏感菌株所致成人急性咽炎或扁桃體炎、急性中耳炎、上頌竇炎、慢性支氣管炎急性發作、急性支氣管炎、單純性尿路感染、皮膚軟組織感染及無并發癥淋病奈瑟菌性尿道炎和宮頸炎，也包括兒童咽炎或扁桃體炎、急性中耳炎及膿皰病等。

【概述】

頭孢呋辛酷又名頭孢羥芐四唑甲酸酯、頭孢呋辛乙酰氧乙酯，為頭孢呋辛的酯化衍生物，脂溶性強，口服吸收良好。在體內水解后釋放出頭孢呋辛，后者抗菌譜廣、抗菌作用強，對內酰胺酶穩定。頭孢呋辛酯的抗菌活性甚低，口服吸收3-4分鐘后在腸粘膜和門脈循環中被非特異性酯酶迅速水解，釋放出頭孢呋辛而發揮其抗菌作用，臨床上主要用于敏感菌所致輕、中度呼吸道感染、泌尿生殖系統感染、皮膚軟組織感染和淋病等。

【理化性質】

白色至淡黃色粉末,略有異臭,味苦;易溶于二戊烷,較易溶于甲醇,較難溶于乙醇,難溶于乙醚,幾乎不溶于水。

【作用機制】

頭孢呋辛酯是注射用抗生素頭孢呋辛的前體藥,口服后能很快被非特異性酯酶水解,釋放出其活性成份頭孢呋辛,然后通過共價鍵與細菌體內的轉肽酶和羧肽酶結合,從而抑制細菌細胞壁的合成。由于它優先抑制青霉素結合蛋白-3,能在細胞增殖期抑制交聯的生成而使細菌無法增殖,所以在細菌迅速繁殖期用藥更為有效。 頭孢呋辛對革蘭氏陽性菌、陰性菌和厭氧菌均有抗菌活性。它對淋球菌、金葡菌、表葡菌、大腸桿菌、肺炎桿菌、粘質沙雷氏菌、奇異變形桿菌和脆弱擬桿菌顯示有良好的抗菌活性,但對綠膿桿菌則無抗菌活性,對包括β-內酰胺酶產生株在內的淋球菌也有效。在厭氧菌中,頭孢呋辛在體外對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌(包括消化球菌和消化鏈球菌)、革蘭氏陽性桿菌(包括羧狀芽胞桿菌種)和革蘭氏陰性桿菌(包括擬桿菌和梭菌種)顯示有抗菌活性。但大多數脆弱擬桿菌是耐藥的。

【藥代動力學】

頭孢呋辛酯口服后在胃腸道被吸收,由腸道粘膜和血液中的非專一性酯酶水解成頭孢呋辛和axetil。axetil分子再進一步分解成乙醛和醋酸。本品的口服生物利用度在禁食狀態下為30%一35%,在飲食狀態下為41%一52%,所以餐后服藥最佳。本品的峰值時間(PeakTime,Tmax)為2一3h;最大濃度(MaximumConeentration,Cmax)在用藥劑量為125mg時達2一3mg/l,250mg時達4一6mg/l,500mg時達5-8mgl/,1O00mg時達9一14mgl/;其半衰期(Halftime,Tl/2)為1-2h;約33%一50%的頭孢呋辛與血漿蛋白結合。頭孢呋辛在體內不被代謝,以原形經腎小球濾過和腎小管分泌而排泄,用藥后24h內藥量的32%一48%由尿液排出。

【制備方法】

1.以二甲基甲酰胺(DMF)為溶劑,頭孢呋辛酸為原料,碳酸鉀(K2CO3)作催化劑,在0℃下滴加1-乙酰氧-1-溴乙烷,高產率合成頭孢呋辛酯。 在250 mL三頸瓶中,加入10.00 g頭孢呋辛酸、催化劑以及50 mL反應溶劑,攪拌,降溫,滴加1-乙酰氧-1-溴乙烷,在0℃攪拌反應2.5 h后,加入乙酸乙酯100 mL,再加入質量分數為3%的碳酸氫鈉水溶液45 mL,攪拌5 min。反應結束靜置分層,在有機相加入2.5 g活性炭,攪拌30 min,過濾,真空下濃縮有機相至30 mL,加入80 mL結晶溶劑,析出白色晶體,養晶1.5 h,過濾,濾餅用20mL結晶溶劑洗滌,干燥,得頭孢呋辛酯,收率可達92.5%。

圖1為頭孢呋辛酯的合成路線1

2.以7－ACA水解得到D－7－ACA，產物不經分離，直接在水相中與7位側鏈酰氯進行混合相反應，制得3－去氨甲酰基－頭孢呋辛酸(DCC)，DCC經分離、干燥后與CSI反應，水解得到頭孢呋辛酸溶液，之后進行結晶、過濾、干燥后可得頭孢呋辛酸成品，將頭孢呋辛酸溶解成鹽，成鹽后不經過分離，直接加入1－溴乙基乙酸酯成酯，經過萃取、脫色處理，之后用析晶溶劑析晶，最后過濾洗滌，減壓干燥得到頭孢呋辛酯成品，如圖2所示。

圖2為頭孢呋辛酯的合成路線2

3.以頭孢呋辛鈉為原料,從制備(R,S)-乙酸1-溴乙酯開始,經酯化反應的溶劑沉淀過程無須分離直接制得高純度非晶型的頭孢呋辛酯。 在冰鹽浴冷卻下的30 mLN,N-二甲基乙酰胺中加入3.0 g乙醛、8.4 g乙酰溴和12 mg無水氯化鋅,反應4 h,混合液不經分離直接供下一步反應使用。20g頭孢呋辛鈉混懸于80mLN,N-二甲基乙酰胺中,充分攪拌下加入制備(R,S)-乙酸1-溴乙酯的反應混合液,冰鹽浴下攪拌1.5h后加入0.5g碳酸鉀,繼續維持1.5h后傾入另一個盛有200mL的3%碳酸氫鈉的水溶液和200mL乙酸乙酯的容器中,室溫下攪拌1h;分離有機相,經100mL的2molL鹽酸洗滌后用40mL含有20%氯化鈉和1.5%碳酸氫鈉的水溶液洗。水洗液合并,用100mL乙酸乙酯萃取;合并有機相,加2g活性炭,室外溫下攪拌0.5h,過濾,碳渣用50mL乙酸乙酯分兩次洗滌,在室溫下,濾液用旋轉蒸發儀減壓濃縮成泡沫狀粗品。所得粗品加130mL的95%乙酸溶解后傾入強力攪拌的1000mL純化水(預冷至4℃)中,持續充分攪拌0.5h至沉淀完全,過濾并用冷的純化水洗滌,將濾餅再混懸于400mL冷的純化水中攪拌10min,過濾,用冷純化水洗滌,40℃下真空干燥,得白色產物20.1g,收率87.9%。

圖3為頭孢呋辛酯的合成路線3

【不良反應】

頭孢呋辛酯的不良反應主要有惡心、嘔吐、上腹部不適和腹瀉等腸胃道癥狀，通常是輕度和短暫的。本品亦有頭痛等不良反應,還有少數過敏反應的報道。在治療期間偶見嗜酸性粒細胞增多和子宮頸炎以及谷草轉氨酶、谷丙轉氨酶的短暫升高。本品在與頭孢菌素合用治療期間可出現庫姆斯氏試驗陽性。

【禁忌證】

對頭孢呋辛類抗生素過敏者禁用;妊娠初期及哺乳期婦女慎用;5歲以下的兒童不宜服用。

【主要參考資料】

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[3]張軍立. 頭孢呋辛酯制備工藝研究[D].天津大學,2007.

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[5]曹衛凱.頭孢呋辛酯的合成研究[J].合成技術及應用,2016,31(02):4-8.

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