649735-63-7 / 1-[[4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-5-甲基吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-6-基]氧基]-2-丙醇 L-丙氨酸酯的臨床結果和研發里程碑

背景及概述^[1]

1-[[4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-5-甲基吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-6-基]氧基]-2-丙醇 L-丙氨酸酯即丙氨酸布立尼布。丙氨酸布立尼布是血管生成抑制劑，抑制VEGFR2、FGFR1，擬用于多種癌癥的治療，包括肝細胞癌（HCC）、轉移性結直腸癌(mCRC)、非小細胞肺癌、胃癌、胰腺癌等的治療。丙氨酸布立尼布治療HCC的研究現在中國處于臨床III期階段，治療mCRC曾處于臨床III研究，后未見更多進展。丙氨酸布立尼布最初由百時美施貴寶研發（BMS-582664），2015年在中國、香港和澳門的研發和市場化的權利被授權給再鼎醫藥（ZL-2301）。

臨床結果^[1]

在一項丙氨酸布立尼布作為二線藥物治療肝細胞癌的全球三期臨床試驗（NCT00825955，BRISK-PS）中共有395名患者進行試驗研究，結果顯示布立尼布組與安慰劑組，OS分別為9.4個月與8.2個月，中位進展時間分別為4.2個月與2.7個月，ORR分別為10%與2%。研究因為TRAEs終止，布立尼布與安慰劑組分別為17%與7%。研究顯示布立尼布組對患者OS無明顯改善，布立尼布在次級終點的TTP、ORR結果中觀察到益處，顯示值得對其進行一步研究。

丙氨酸布立尼布一項全球III期臨床研究TACE后輔助治療的（NCT00908752、BRISK-TA、CTR20131510）研究中，計劃共招募870例患者。2012年8月28日，試驗終止（所有已入組患者都終止繼續進行試驗），然后揭盲，共有249名患者接受丙氨酸布立尼布治療，而253名患者接受安慰劑對照，結果顯示布立尼布組與對照組中位隨訪時間分別為16.6個月與15.6個月，患者死亡率為32%與34%，兩組間OS無顯著差異，但與安慰劑對比，布立尼布組TTP更長、TACE率較低。亞組分析中，中國患者的中位治療時間為8.3個月。

研發里程碑^[1]

2020年2月，獲得臨床試驗默示許可，丙氨酸布立尼布片聯合MGD013注射液擬用于肝細胞癌的治療。

2018年6月，一項隨機、雙盲、平行對照在既往經過治療晚期肝細胞癌患者（n=384）中評價丙氨酸布立尼布有效性安全性III期臨床研究（CTR20180831）信息公開。

2017年5月，由再鼎醫藥在國啟動對原發性肝細胞癌患者的臨床II期研究（CTR20170216）。

2016年7月15日，丙氨酸布立尼布由再鼎醫藥在中國提交的臨床申請獲CDE承辦（1類新藥），且于2017年3月7日獲得臨床試驗批件。

2011年，從FDA與EMA獲得治療肝細胞癌的孤兒藥資格。

2010年5月11日，手術無法切除的肝癌患者中比較Brivanib與安慰劑作為肝動脈化療栓塞輔助治療的隨機雙盲 III 期研究（CTR20131510, CA182-037, BRISK-TA、NCT00908752）在中國完成首例受試者入組（中國以外2009年8月完成首例受試者入組），但此試驗因未滿足主要療效終點于2012年8月28日終止（主動叫停）。

2010年5月19日，在無效或不耐受的晚期HCC的亞洲受試者中比較Brivanib和安慰劑的，隨機雙盲III 期研究（CTR20131509、CA182-047 、BRISK-PS、NCT01108705），在中國完成首例受試者入組。此試驗于2014年12月9日終止（主動叫停，雖然有觀察到10%的應答率，但在主要終點OS上，試驗組與對照組無顯著差異）。

2009年及2011年，由百時美施貴寶在中國提交的臨床申請（進口）獲CDE承辦，且后相繼獲批在中國開展臨床研究。

2008年5月，在加拿大開始一項對直腸癌的隨機臨床III研究（NCT00640471），以評估與Cetuximab聯合治療接受過化療的K-RAS野生型腫瘤患者的有效性等。該研究于2013年1月結束，但在2012年1月公布的數據顯示結果并不積極，后無更多進展報道。

參考文獻

[1] 盤點2020年2月中國1類新藥臨床動態