64987-16-2 / 2-氨基-4-噻唑乙酸甲酯的應用

背景及概述

2-氨基-4-噻唑乙酸甲酯，又叫（2-氨基-噻唑-4-基）-乙酸甲酯，屬于酯類化合物，可用于有機物的制備。

制備^[1]

將（2-氨基-噻唑-4-基）-乙酸（3g，17.4mmol）溶于冰冷卻的過量亞硫酰氯的甲醇溶液中。使冰融化并將反應混合物攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于水中，用CH₂Cl₂（3×200mL）萃取。然后蒸發(fā)有機層，得到2.5g（83％）酯9，為白色結(jié)晶固體（2-氨基-噻唑-4-基）-乙酸甲酯，產(chǎn)量2.5g（83％）（熔點124-126℃）。 ¹H NMR（DMSO-d6,400MHz）：δ6.88（bs，2H，NH₂），6.29（s，1H，CH），3.57（s，3H，CH₃），3.44（s，2H，CH₂）。 ¹³CNMRδ171.4（C），169.1（C = O），145.1（C），104.0（CH），52.5（OCH₃），37.6（CH₂）。 ESMS m/z 173（M+1）。Anal. calcd. for C6H8N2O2S：C，41.85; H，4.68; N，16.27。 實測值：C，41.63; H，4.64; N，16.24。

應用 ^[2]

可用于制備一種嘌呤異羥肟酸衍生物。CN201710890754.2提供了一類嘌呤異羥肟酸衍生物，或可藥用鹽、前藥、水合物及以任何形式代謝形成的產(chǎn)物；所 述化合物結(jié)構(gòu)新穎，能有效抑制HDACs活性，對相關(guān)癌癥有明顯治療效果。

含有上述通式的化合物或其可藥用鹽、前藥、水合物和以以任何形式代謝形成的產(chǎn)物可用于治療由組蛋白乙酰化酶介導疾病，組蛋白乙酰化酶介導的疾病包括惡性腫瘤，惡性腫瘤包括但不限于白血病、肝癌、結(jié)腸癌、胃癌、腎癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、淋巴瘤、纖維肉瘤、卵巢癌、宮頸癌、黑色素瘤和前列腺癌等。

上述通式化合物可由通式(II)的化合物與通式(III)的化合物反應來制備：

通式(II)的合成舉例如下，可通過2-氨基-4-噻唑乙酸甲酯由兩步反應制備得到：

步驟1：2-(2-(2-氯-9H-嘌呤-6-基)-氨基噻唑-4-基)-乙酸甲酯(IV)

稱取4.6g(0.2mol)金屬鈉，分批投入到100ml精制無水甲醇中，并不斷攪拌。待鈉 全部溶解后，將34.4g(0.2mol)2-氨基-4-噻唑乙酸甲酯預溶于200ml精制無水甲醇中，滴加 到甲醇鈉溶液中；取2，6-二氯嘌呤37.6g(0.2mol)預溶于200ml精制無水甲醇中，緩慢滴加 到反應混合液中，攪拌回流，薄層色譜法跟蹤反應，反應完全后，過柱分離，減壓蒸干得淡黃 色固體33.8g，產(chǎn)率52.0％。m.p.152～155℃。¹H-NMR(600MHz，CDCl₃)：δ3.50(s，2H)，3.65(s，3H)，6.00(s，1H)，8.11(s，1H)，8.73 (s，1H)，10.38(s，1H)。IR(KBr)cm^-1：3365，3252，2931，2892，1639。ESI-MS：325.11[M+H]+。

步驟2：2-(2-(2-氯-9H-嘌呤-6-基)-氨基噻唑-4-基)-N-羥基乙酰胺(II)

在新制的8.1g(0.15mol)甲醇鈉中加入6.9g(0.1mol)鹽酸羥胺和300ml無水甲醇，在室溫下反應，攪拌30分鐘后，冷卻到室溫，過濾除去固體，將化合物IV(32.5g，0.1mol)加 到濾液中，升溫至55℃，12小時后反應結(jié)束，用1mol/L的鹽酸調(diào)節(jié)PH值為5～6，濃縮拌樣，通過柱層析(洗脫劑甲醇：乙酸乙酯1：20)純化得到白色固體22.4g，產(chǎn)率69.0％。m.p.152～155℃。¹H-NMR(600MHz，CDCl₃)：δ3.42(s，2H)，3.98(s，1H)，6.01(s，1H)，8.12(s，1H)，8.73 (s，1H)，10.38(s，1H)，12.89(s，1H)。IR(KBr)cm^-1：3360，3253，3121，2896，1639。ESI-MS：326.06[M+H]⁺。

主要參考資料

[1] Synthetic Communications, 33(12), 1977-1995; 2003

[2] CN201710890754.2 一種嘌呤異羥肟酸衍生物及其制備方法和應用