652-03-9 / 如何制備3,4,5,6-四氟鄰苯二甲酸

背景及概述[1][2]

3，4，5，6-四氟鄰苯二甲酸，純品為白色顆粒結晶固體。該化合物主要用于醫藥中間體及合成含氟芳香化學品的中間體。為制備氧氟沙星等氟喹諾酮類抗生素的關鍵中間體。CN102627553A、CN86106151、US5047553及《四氟鄰苯二甲酸的合成工藝改進》中國藥物化學雜志，1999年第19卷第1期中所述，其合成方法為N-甲基四氟鄰苯二甲酰亞胺或N-苯基四氟鄰苯二甲酰亞胺都是在高濃度的硫酸水溶液中，高溫加熱水解制得3，4，5，6-四氟鄰苯二甲酸。

其他制備方法[1-2]

報道一、把233gN-甲基四氟鄰苯二甲酰亞胺、25％的硫酸溶液932g及2.3g催化劑1和2.3g催化劑2加入到反應器中，升溫到45～50℃下，攪拌15小時，中控合格后，降溫到0～5℃，保溫1小時，抽濾，濾餅用適量5℃左右的水淋洗，抽干，固體于45℃下烘干，得3，4，5，6-四氟鄰苯二甲酸227.5g，收率95.6％，含量98.7％。

報道二、一種3,4,5,6-四氟鄰苯二甲酸的合成方法，依次進行以下步驟：

1)、將16.2g(0.1mol)鄰苯二甲酰肼加入至50mL發煙硫酸(SO3質量分數為20％)與50mL稀鹽酸(20wt％)組成的混合液中，然后加入0.16gKI催化劑混合攪拌，溫度控制50℃，控制通入0.3mol氯氣，反應時間10小時。氯化完全后的反應液冷卻(冷卻至室溫)結晶，過濾干燥(于80℃干燥60分鐘)后得到四氯鄰苯二甲酰肼的白色晶體28.3g，收率為94.3％(以鄰苯二甲酰肼計)，含量為99.1％。

2)、將14.53g(0.25mol)工業氟化鉀加入盛有50mL甲醇、50mL甲苯和50mLN,N-二甲基甲酰胺混合溶液的反應瓶中，反應裝置帶有回流管、溫度計及氮氣置換裝置，升溫至100℃混合攪拌2小時，將反應液進行常壓蒸餾回收甲醇和甲苯溶液。然后通入氮氣保護，將步驟1)制備的15g(0.05mol)四氯鄰苯二甲酰肼和1.5g催化劑(0.9g四苯基溴化膦和0.6g18-冠-6)加入至反應瓶，升溫至150℃進行氟化反應，反應時間為6小時。反應完畢后減壓蒸餾(1.33×10-3MPa)，在40-45℃收集餾分N,N-二甲基甲酰胺，回收。余下反應液加入5℃水(約50ml)中，析出大量黃色固體，過濾干燥(于50℃干燥40分鐘)得到四氟鄰苯二甲酰肼10g，收率為85.4％(以四氯鄰苯二甲酰肼計)，含量98.9％。

3)、將步驟2)制備而得的全部的四氟鄰苯二甲酰肼(10g，即，0.042mol)和6.66g(0.085mol)過氧化鈉加入65mL水中于25℃進行水解反應3h，然后將得到的反應液進行調酸(利用濃度為1mol/L的鹽酸溶液進行調節，直至pH為1)、抽濾、干燥(于70℃干燥60分鐘)，得到白色固體四氟鄰苯二甲酸9.2g，收率為90.5％(以四氟鄰苯二甲酰肼計)，含量99％。

應用[3]

2,3,4,5-四氟苯甲酰氯是一種重要的醫藥中間體，廣泛應用于第三代含氟喹諾酮類抗菌藥物的合成，如（左）氧氟沙星、司帕沙星、洛美沙星、氟羅沙星等，具有廣闊的市場前景。CN201210027905.9公開了一種2,3,4,5-四氟苯甲酰氯的制備方法，屬于化學合成技術領域，包括以下步驟：原料3,4,5,6-四氟鄰苯二甲酸在芳烴類溶劑中，在催化量的有機三級胺存在下，于120~160℃下反應至原料含量小于1%，反應體系降溫至20~30℃，過濾，所得濾液套用于下批次脫羧反應，濾出固體2,3,4,5-四氟苯甲酸加入酰氯化試劑和有機酰胺類催化劑，升溫反應至2,3,4,5-四氟苯甲酸含量小于0.5%，反應體系蒸除低沸物后，經減壓精餾，得2,3,4,5-四氟苯甲酰氯成品。本發明具有步驟簡單、生產效率和合成效率高等優點。

主要參考資料

[1]CN201610992871.5一種3,4,5,6-四氟鄰苯二甲酸的制備方法

[2]CN201610157868.13,4,5,6-四氟鄰苯二甲酸的合成方法

[3][中國發明,中國發明授權] CN201210027905.9 一種2,3,4,5-四氟苯甲酰氯的制備方法