65376-05-8 / (1R,2R)-1,2-環己烷二甲醇的應用

概述^[1]

魯拉西酮為一新型非典型抗精神病藥，屬于苯并異噬哇衍生物。而手性(1R,2R)-1,2-環己烷二甲醇是制備該藥物的重要中間體，有著很大的市場需求。目前(1R,2R)-1,2-環己烷二甲醇主要是利用四氫鋁鋰或硼氫化鈉還原手性環己烷二甲酸及其衍生物得到，這個方法會產生大量的固體廢棄物偏磷酸鋰或偏硼酸鈉，后處理很復雜，以及需要消耗大量的水，對環境很不友好。因此，業界研發人員急需發展出一直低成本且環境友好的催化劑以加速該反應的工業化生產。

制備^[2]

(1R,2R)-1,2-環己烷二甲醇制備如下：

1）以trans-1,2-環己烷二甲酸(SM-1)為原料經過拆分制得1R,2R-環己烷二甲酸（SM-2）；trans-1,2-環己烷二酸和R-（+）-α-苯乙胺在5℃的溫度下反應成鹽，室溫下過濾、烘干；然后在熱的乙醇/甲苯（1:1）混合溶劑中重結晶1次，最后加鹽酸游離，用乙醚提取得到（R,R）-1,2-環己烷二甲酸。

2）甲酯化制得1R,2R-環己二甲酸二甲酯；將1R,2R-環己烷二甲酸加入甲醇400ml，室溫下滴加濃硫酸再加熱至回流，反應5小時。

3）還原制得1R,2R-環己二甲醇；將1R,2R-環己二酸二甲酯、THF、NaBH4加入反應瓶，加熱至45℃，慢慢滴加甲醇，滴完后回流2.5h，經后處理得到1R,2R-環己二甲醇。

應用^[2]

(1R,2R)-1,2-環己烷二甲醇可用于制備魯拉西酮：

1）甲磺酸酯化反應制備得到1R,2R-環己二甲基二甲磺酸酯；將1R,2R-環己二甲醇，加入二氯甲烷和三乙胺，滴加甲基磺酰氯。滴加完升溫至30℃，反應1小時。后處理洗滌、干燥、濃縮得粗品，用乙酸乙酯和正己烷重結晶得1R,2R-環己二甲基二甲磺酸酯。

2）縮合反應得到魯拉西酮粗品；采用3-哌嗪基-1,2-苯并異噻唑（SM-4）和1R,2R-環己二甲基二甲磺酸酯（SM-5）在DMF中攪拌，同時加入碳酸鉀、四正丁基硫酸氫銨回流。生成的季銨鹽加入DMF、外型降冰片酰亞胺（SM-5）、碳酸鉀和微量的水回流反應6小時，加水洗滌、DMF提取、濃縮得到魯拉西酮。

3）粗品重結晶；將魯拉西酮粗品在DMF中溶解，在10倍量DMF重結晶。

4）成鹽得到鹽酸魯拉西酮；魯拉西酮在丙酮和3.6%的稀鹽酸中制備得到鹽酸魯拉西酮。經計算，收率約84.2％，HPLC監測純度為99.83％。

主要參考資料

[1] CN201810709488.3手性環己烷二甲醇類化合物的合成催化劑、其制法及應用

[2]CN201510997534.0一種鹽酸魯拉西酮的制備方法