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鹽酸萘替芬（英文名通用名：Naftifine Hydrochloride ；化學名稱：（E)-N-Cinna myl-N-methyl (1-naphthylmethyl) amine hydrochloride)為一種煉丙胺類外用抗真菌藥， 其對諸如毛癬菌、小孢子菌和表皮癬菌等敏感皮膚真菌具有殺菌作用，而對念珠菌和酵母 菌則具有抑菌作用。該藥的作用機理可能是通過抑制角鯊烯單氧化酶來干擾真菌固醇的生 物合成，從而導致細胞內固醇數量減少以及角鯊烯（酶底物）的堆積，結果使真菌的脂質代 謝發生紊亂起作用。
目前共有四種鹽酸萘替芬的制備方法見諸文獻報道。其中US4282251以及1999 年由陳芬兒主編的《有機藥物合成法（第一卷）》報道了以下三種制備方法：
制備方法1
制備方法2
制備方法3
上述制備方法1兩次使用了昂貴的化工原料NaBH4，而且同時釋放出大量的氫氣， 并且成本高，不適于工業化生產；制備方法2中也使用了 NaBH4,同時反應體積大，同樣不具 有工業應用價值；制備方法3中需使用過量且昂貴的氫化二異丁基鋁，而且原料不易得，也 不適于工業化。
2001年中國專利CN1324790A報道了一種合成周期短、原料廉價、易得，反應條件 溫和、安全、收率高，并且適于工業化生產的鹽酸萘替芬的制備方法。該制備方法是以廉價、 易得的萘作為原料合成1-氯甲基萘粗品后直接與甲胺反應，然后成鹽，之后將反應未完全 的萘與N-甲基-1-氯萘甲胺分離，后者再經堿化、蒸餾而制得純的N-甲基-1-萘甲胺；最 后采用30% NaOH溶液作為縛酸劑，在甲苯中將肉桂基氯與N-甲基萘甲胺進行縮合而 合成出鹽酸萘替芬。2002年徐寶峰、趙愛華報導了一種用乙腈作為溶劑，碳酸鉀作為縛酸 劑，PEG-600作為催化劑的鹽酸萘替芬制備方法，該制備方法原料的成本低，反應時間短，收 率提高[《化學世界》，7，374-377 (2002)]。其制備方法如下所示：
制備方法4
該法主要缺點是產品質量差，提純困難。
為了解決上述問題，本發明的目的在于提供一種操作過程簡便、易提純、產品的純 度和收率高、原料成本低的鹽酸萘替芬的制備方法。
為了達到上述目的，本發明提供的鹽酸萘替芬的制備方法包括按順序進行的下列 步驟：
(1)將作為原料的N-甲基-1-萘甲胺鹽酸鹽和作為反應溶劑的有機醚類溶劑按比 例進行混合；
(2)在上述混合液中加入堿金屬碳酸鹽和催化劑PEG-600，在30°C-100°C的溫度 下反應1-4h，將N-甲基-1-萘甲胺鹽酸鹽游離為N-甲基-1-萘甲胺；
(3)在上述反應液中滴加肉桂基氯，滴加時間為1-10h，進行縮合反應，然后繼續 反應4-10h至反應完全，制成萘替芬溶液；
(4)將上述萘替芬溶液進行過濾，然后在濾液中滴加氯化氫的乙酸乙酯飽和溶液 而獲得鹽酸萘替芬粗品；
(5)將上述鹽酸萘替芬粗品采用乙酸乙酯和甲醇混合溶劑進行重結晶即可制成所 述的鹽酸萘替芬。
所述的步驟（1)中的有機醚類溶劑為乙醚、甲基叔丁基醚、甲基異丁基醚、異丙 醚、苯甲醚、三丁甲基乙醚、四氫呋喃、二氧六環中的一種，N-甲基-1-萘甲胺鹽酸鹽和有 機醚類溶劑的用量比為1g ： 5-50ml。
所述的步驟（2)中堿金屬碳酸鹽為碳酸鈉、碳酸鉀中的一種，用量為N-甲基-1-萘甲胺鹽酸鹽的1. 5-3當量。
所述的步驟（2)中PEG-600的用量為N-甲基-1-萘甲胺鹽酸鹽的0.05-0. 5當量。
所述的步驟（3)中肉桂基氯的用量為N-甲基-1-萘甲胺鹽酸鹽的1.0-2.0當量。
所述的步驟⑷中乙酸乙酯飽和溶液中氯化氫的用量為N-甲基-1-萘甲胺鹽酸鹽的1-1.5當量。
所述的步驟（5)中乙酸乙酯和甲醇的體積比為1 ： 0.5-2.0。
上述反應步驟如下：
本發明提供的鹽酸萘替芬的制備方法具有以下優點：
1.原料N-甲基-1-萘甲胺鹽酸鹽不經游離純化，在催化劑的作用下與堿金屬碳酸 鹽進行反應，堿化游離，并直接參與進一步的縮合反應，簡化了操作過程；
2.有機醚類溶劑代替文獻報導的甲苯、乙腈等作為反應溶劑，試驗結果表明，反應 完全，雜質較少，而且所生成的雜質在后處理過程中容易去除，因而有利于獲得高質量的產品；
3.反應結束后，后處理操作過程簡單，過濾后直接滴加氯化氫的有機溶劑飽和溶 液，獲得收率高、質量較好的鹽酸萘替芬粗品；
4.采用重結晶方法將鹽酸萘替芬粗品進行純化可以獲得高收率、高質量的鹽酸萘 替芬產品，重結晶收率可達到80%以上，產品含量可以達到98%以上（HPLC歸一法）；
5.本制備方法操作過程簡單、收率高、成本低、且易于實現工業化。
在裝有溫度計、機械攪拌的2L四口瓶中加入1. 2L甲基叔丁基醚，攪拌下加入 74. 2g(0. 36mol)N-甲基 萘甲胺鹽酸鹽、123. 7g(0. 90mol)無水碳酸鉀和 60g(0. 1mol) PEG-600，液溫加熱至回流，攪拌反應lh，然后開始滴加60g(0. 39mol)的肉桂基氯，在4-6h 內滴加完畢，繼續在回流條件下攪拌反應8h，TLC跟蹤反應，至N-甲基-1-萘甲胺消失，反 應結束，此步驟可以有效地控制反應中雜質的產生。降溫至液溫小于20°C，過濾，將濾餅用 50ml甲基叔丁基醚進行洗滌，合并濾液，攪拌下滴加200ml氯化氫的乙酸乙酯飽和溶液（質量含量約為8% )，攪拌片刻，至有白色固體析出，約0. 5h滴加完畢。然后冰水浴冷卻，保持 液溫小于5°C，攪拌lh，過濾，濾餅用50ml乙酸乙酯洗滌，得白色固體狀鹽酸萘替芬粗品，濕 重約100g。用200ml混合溶劑重結晶（乙酸乙酯：甲醇=1 ： 1 (V ： V))，干燥，得白色粉 末狀鹽酸萘替芬產品86. 2g，熔點：180. 1℃ -180. 3°C，收率：74.0%，含量為98% (HPLC歸 一法），此步驟可以有效地去除雜質，并且重結晶收率高，因而獲得的鹽酸萘替芬產品質量好。