665-66-7 / 鹽酸金剛烷胺的藥理作用

背景及概述^[1][2]

鹽酸金剛烷胺為一種對稱的三環(huán)狀胺，可以抑制病毒穿入宿主細(xì)胞，并影響病毒的脫殼，抑制其繁殖，有治療和預(yù)防病毒性感染的作用。鹽酸金剛烷胺具有抗病毒的性質(zhì)，經(jīng)口服給藥用以治療和預(yù)防甲型流感和治療帕金森神經(jīng)障礙，也可用于治療帶狀疙疹和帶狀疙疹后的神經(jīng)痛。

目前，金剛烷胺己廣泛應(yīng)用于抗流感，并被認(rèn)為金剛烷胺在起病48h內(nèi)給藥能夠減輕A型流感病毒的癥狀。在國外，金剛烷胺用于預(yù)防和治療流感，主要?jiǎng)┬蜑閱畏狡瑒⒛z囊劑和硫酸金剛烷胺輸液。國內(nèi)單方金剛烷胺片劑和膠囊劑主要用于帕金森氏癥，復(fù)方鹽酸金剛烷胺主要用于預(yù)防和治療流感，占有相當(dāng)大的市場份額。金剛烷胺治療帕金森病的作用機(jī)制尚不清楚，可能與金剛烷胺促進(jìn)紋狀體內(nèi)多巴胺能神經(jīng)末梢釋放多巴胺(DA)，并加強(qiáng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多巴胺與兒茶酚胺的作用，增加神經(jīng)元的多巴胺含量有關(guān)。

應(yīng)用^[3]

1）難以耐受左旋多巴治療的震顫麻痹患者；

2）預(yù)防及治療亞洲A-Ⅱ型流感引起的呼吸道感染及病毒性感染引起的發(fā)熱。

藥理作用 ^[3]

本品進(jìn)入腦組織后可促進(jìn)紋狀體內(nèi)多巴胺能神經(jīng)末梢釋放多巴胺，或延緩多巴胺的代謝而產(chǎn)生抗震顫麻痹作用。可以緩解震顫、僵直。對震顫麻痹有明顯療效，在胃腸道吸收完全、迅速。

不良反應(yīng)^[5]

1）較常見的不良反應(yīng)有幻覺、精神混亂，特別是老年患者，可能由于抗膽堿作用所致；情緒或其他精神改變，一般由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)受刺激或中毒。

2）比較少見的不良反應(yīng)有排尿困難，由于抗膽堿作用所致，以老年人為多；昏厥，常繼發(fā)于直立性低血壓。

3）長期治療中，常見的不良反應(yīng)有足部或下肢腫脹，不能解釋的呼吸短促，體重迅速增加。后者有可能因充血性心力衰竭所致。

藥物相互作用^[4]

1. 服藥期間不宜飲用含酒精飲料，因可增加神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，如眩暈、頭重腳輕、直立性低血壓等。

2. 抗膽堿藥、抗抑郁藥、抗運(yùn)動(dòng)障礙藥、抗組胺藥、止瀉藥、含阿片類或吩噻嗪等藥物與本品聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可能增強(qiáng)抗膽堿樣不良反應(yīng)，如意識(shí)障礙、幻覺、惡夢等。因此上述藥物或本品的劑量宜酌減；同時(shí)應(yīng)注意可能出現(xiàn)麻痹性回腸。

3. 本品不宜與中樞神經(jīng)興奮劑合用，以免引起中樞神經(jīng)興奮癥狀，如不安、易激怒、失眠、抽搐或心律紊亂等。

4. 氫氯噻嗪和氨苯蝶啶等利尿劑與本品同用時(shí)，可能減少本品經(jīng)腎清除量，導(dǎo)致血藥濃度增高和毒性反應(yīng)。

制備 ^[1]

1. 以1-溴代金剛烷為原料

1)與尿素胺化、成鹽路線

此路線以金剛烷為初始原料與液溴反應(yīng)生成1-溴代金剛烷，經(jīng)過蒸餾除溴得到1-溴代金剛烷粗品，收率約95%。1-溴代金剛烷與尿素反應(yīng)以豆油為溶劑在160℃反應(yīng)，反應(yīng)自行升溫至180-190℃生成金剛烷胺，再經(jīng)過提取、酸化、結(jié)晶得到鹽酸金剛烷胺，收率約80%。此路線制備1-溴代金剛烷需大量使用溴素，溴素對設(shè)備腐蝕嚴(yán)重，而且對環(huán)境污染較大，在胺化反應(yīng)時(shí)反應(yīng)溫度較高且反應(yīng)會(huì)突然急速升溫存在一定安全隱患，但此路線原料成本低，操作簡單、易于工業(yè)化。

2)與甲酰胺反應(yīng)、水解、成鹽路線

此路線以金剛烷為初始原料與液溴反應(yīng)生成1-溴代金剛烷，經(jīng)過蒸餾除溴得到1-溴代金剛烷粗品，收率約95%。1-溴代金剛烷與甲酰胺通過錳催化劑催化在120℃反應(yīng)3小時(shí)得到酰胺，酰胺經(jīng)過堿水解，再經(jīng)過提取、酸化、結(jié)晶得到鹽

酸金剛烷胺，收率約85-90%。此路線同樣使用液溴制備1-溴代金剛烷，胺化以1-溴代金剛烷與甲酰胺和錳催化劑反應(yīng)較為溫和但大量使用甲酰胺和錳催化劑致使總的生產(chǎn)成本較高，并且操作比較復(fù)雜，“三廢”量大且含有重金屬不易處理。

2.以金剛烷為原料

1)與乙腈反應(yīng)經(jīng)水解、成鹽路線

此路線以金剛烷為初始原料，在-5--3℃硫酸中滴加乙腈，滴加結(jié)束后加入鎳催化劑和金剛烷，反應(yīng)液在18℃反應(yīng)6.5小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束再用水稀釋及二氯甲烷萃取、蒸餾得到1-乙酰氨基金剛烷粗品，1-乙酰氨基金剛烷粗品用正丁醇溶解經(jīng)過堿回流水解、稀釋分層、成鹽結(jié)晶等步驟得到鹽酸金剛烷胺。此路線單元操作繁瑣，反應(yīng)總周期長、反應(yīng)過程加入大量的水，并且使用大量有機(jī)溶劑提取等，以致產(chǎn)生大量酸性及堿性有機(jī)廢水，易造成環(huán)境污染，工業(yè)化生產(chǎn)成本較高。

2)與濃硝酸反應(yīng)生成硝酸酯、經(jīng)尿素胺化、游離、成鹽路線

此路線以金剛烷為初始原料與發(fā)煙硝酸反應(yīng)生成金剛烷的硝酸酯再經(jīng)尿素氨解生成金剛烷胺硝酸鹽，通過游離、萃取、成鹽、結(jié)晶得到鹽酸金剛烷胺，收率約90%。此路線原料成本低、收率高、操作簡單、條件溫和、反應(yīng)周期短，但是在合成時(shí)會(huì)產(chǎn)生大量NO、NO2、HNO、HNO3等難以有效處理，易對環(huán)境造成污染，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

3)與三氯化氮反應(yīng)、水解、成鹽路線

此路線以金剛烷為初始原料用三氯乙烷為溶劑在三氯化鋁存在下與三氯化氮進(jìn)行胺化反應(yīng)，經(jīng)鹽酸水解成鹽、精制得到鹽酸金剛烷胺，收率約45-50%。此路線工藝相對簡單，但是使用的三氯化氮為劇毒品，其具有刺激性強(qiáng)、極不穩(wěn)定、易爆炸，工業(yè)化生產(chǎn)盡量避免使用。

主要參考資料

[1] 鹽酸金剛烷胺合成進(jìn)展

[2] CN201710854560.7一種鹽酸金剛烷胺的制備工藝

[3] 醫(yī)師案頭用藥參考

[4] 鹽酸金剛烷胺說明書

[5] 中國藥房調(diào)劑