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磷酸肌酸(creatine phosphate，CP)作為一種高能磷酸化合物，在人體高耗能組織(如心肌、骨骼肌和大腦)中發揮重要的能量供應和功能調節作用。多種由急性或慢性缺血導致的病理損傷和疾病都與CP的缺乏息息相關，故外源性CP的補充被認為是目前行之有效的心肌保護方法之一。臨床上CP主要應用于心臟停搏時的心肌保護，缺血性心臟病和慢性心衰的治療。本文將主要從CP在心肌缺血病理過程中扮演的角色，CP的心肌保護作用機制和CP的臨床應用及前景幾個方面逐次展開論述。
機體內90%的CP存在于肌肉組織中。肌肉組織收縮所用的能量是由ATP直接提供的。ATP最初在線粒體產生，最終被肌原纖維等消耗。由于不能直接通過線粒體膜，其所攜帶的化學能需通過肌酸(creatine，Cr)磷酸化成為CP進行傳送，這被稱為CP穿梭，具體通過如下可逆反應進行：Cr+ATP H++CP+ADP。CP能穿過線粒體膜和能快速大量生成ATP的特性，使其成為細胞內空間和時間兩個維度上的能量緩沖劑，是機體最適宜儲存和作功時最易被動員的高能磷酸化合物。同時由于CP的獨特分子結構和發揮的ATP庫維持作用，也使其在心肌細胞功能調控中起到重要作用。
目前已有許多實驗和臨床研究都已證實CP缺乏與心肌缺血造成的能量衰竭存在相關性。一項基于豬的心肌肥厚和心衰模型的研究通過分析心室壁的磷31核磁共振譜圖(31P-MR)發現，隨心肌肥厚程度的加重，CP/ATP比值下降并伴隨著肌酸激酶同工酶(creatine kinase isoenzyme，CKMB)釋放的增加。
相關臨床研究結果也取得了相似的結果。一項關于擴張型心肌病所致心衰的隨訪研究探究了CP/ATP比值在預測患者死亡率的有效性。在實驗跟進的2.5年里CP/ATP≥1.6組的全因死亡率及心血管死亡率顯著低于CP/ATP＜1.6組。Cox模型顯示，CP/ATP比值提供了關于心血管疾病死亡率的獨立預后信息。Bottomley等通過磁共振波譜測量心衰患者通過肌酸激酶(creatine kinase，CK)的ATP合成速率(CK通量)， 證實CK通量每增加1 mol/(g·s) ，心衰相關不良事件發生率降低32%～39%。此外，一項基于冠狀動脈微環境的代謝組學研究發現冠脈缺血性心臟病患者冠脈血液中多種小分子代謝產物(包括CP)的含量較對照組低。
最新的在健康人群中關于CP/ATP比值與心功能相關性的研究中指出CP/ATP比值與心臟舒張期充盈率和最大心輸出量存在明確的正相關關系。這也提示心臟CP的缺乏可能在多種心臟疾病的發展中起重要作用。
以上實驗均證實了CP導致的能量衰竭與心肌缺血病理狀態的相關性，為臨床預防及治療心肌缺血提供思路。
近30年來，CP獨特的分子結構逐漸被解析，其在心肌保護中的多靶性作用機制也得到證實，其中包括能量維持機制和非能量相關的機制以及胞內機制和胞外機制。如圖1。
圖 1 CP的心肌保護作用機制
2.1 能量維持 實驗表明CP是心肌細胞在缺血條件下首先衰竭的物質，且在組織缺氧誘導下心肌細胞會反應性地增加外源CP攝取。進一步的動物實驗用31P-MR，發現用CP預處理心梗大鼠模型，升高正常心臟和缺血心臟的CP和ATP含量(P＜0.01)，并減輕代謝應激。近來，有研究利用藥代動力學方法，發現CP輸注可使小鼠缺血心肌組織中ATP和Cr的含量升高且持續時間較長，進一步證實了CP的能量提供假說。
2.2 穩定細胞膜 CP可以通過與膜磷脂的直接電力作用來維持膜結構，這導致膜的移動域(液相)轉變成結構域(凝膠相)，使磷脂降解成溶血磷脂和脂質過氧化的速率降低，從而穩定心肌細胞膜和預防心律失常。同時CP的膜穩定作用也是保護心臟免受某些非缺血性損傷的基礎，例如氧化應激。
2.3 抑制生物酶 外源性CP對維持一些CP或ATP的亞弧分子庫也很重要。有研究表明CP可以抑制AMP分解酶(AMP脫氨酶和5’-核苷酸酶)，保持ADP和ATP的生成。同時CP可通過解除ADP對磷酸核糖焦磷酸合酶的抑制，進而重新合成 腺苷酸，維持腺苷酸庫。
2.4 保護線粒體及抗氧化抗凋亡 近年來線粒體相關的CP心血管保護作用重新受到了廣泛關注。一項關于脂多糖導致人臍靜脈內皮細胞凋亡的研究發現，CP可以通過改善線粒體的腫脹和增強氧化磷酸化水平來發揮抗凋亡作用。通過觀察到促凋亡caspase-3，Bax的表達下調和抗凋亡Bcl-2的表達上調，有研究證實CP也可對抗大鼠心肌細胞的凋亡。之后有研究進一步指出CP抗氧化損傷的主要機制是維護線粒體結構和功能的完整性。近年，有研究者據此提出線粒體靶向的心肌保護治療策略。
2.5 抑制血小板聚集 最新的在兔的研究發現CP可抑制由ADP介導的血小板的聚集，降低全血黏度及降低血紅細胞的滲透脆性。而且以上血流動力學改善與CP引起的血紅細胞中ATP的升高密切相關。因此外源性CP能夠顯著改善微循環以及側支血流，增加缺血區冠脈血流量，有助于保護心梗缺血心肌免受不可逆損傷。
2.6 其它 有研究表明CP可降低急性心梗時大鼠心室肌細胞Na+電流，預防缺血性心律失常[18]。在CP預處理的大鼠缺血再灌注模型的研究中，檢測心肌組織中炎性標記物，得出結論：CP的補充可以減少某些炎性標記物血清CK，髓過氧化物酶和乳酸脫氫酶(lactic dehydrogenase，LDH)，這些物質的減少程度與心梗面積有關。
3.1 在心臟停搏時的應用 目前，CP在心臟疾病治療的臨床應用中最有說服力的證據是作為心臟停搏液的補充，其積極作用已被多項臨床研究所證實。
有研究評價了CP對二型糖尿病患者瓣膜置換術后心肌缺血再灌注損傷的效應。研究顯示CP組較對照組所需的直流電復律次數(P＜0.02)和焦耳總數(P＜0.02)減少。同時術后心律不齊和延長性肌力給藥(12 h或更長時間)發生率均較低。
通過檢測行冠狀動脈旁路移植術的老年患者主動脈阻閉前后的心肌損傷標志物，有研究評估添加到心臟停搏液中的外源CP的心肌保護作用。研究發現CP組血清中釋放的CK、CKMB、LDH、肌鈣蛋白T(troponin T，TnT)、丙二醛含量都更低，同時超氧化物歧化酶的量更高。此外，在電子顯微鏡下觀察心肌細胞超微結構顯示只有CP組的線粒體基質 還保持完整。
在關于小兒先天性心臟病的研究中，通過觀察圍術期不同時間的心肌損傷指標和術后恢復情況， 提示在停搏液中使用外源性CP，可提高竇性心律自發恢復率，減少正性肌力藥物用量，并降低患兒缺血再灌注損傷。
最近的關于CP在心臟術中應用的meta分析，顯示CP可降低術中正性肌力支持率和嚴重心律不齊的發生率，同時增加開放后竇性心律自發恢復率。
目前，所有將CP添加到晶體和血液停搏液中的試驗都明確證實CP的心臟保護作用，其效果主要包括如下方面：①保持心肌組織中CP和ATP水平；②竇性心律自發恢復率較高；③術后各種心律失常發生率較低；④直流電復律電擊能量和次數降低；⑤減少了對肌力支持的需要；⑥降低心肌酶含量(CK、CKMB、LDH、TnT)。
3.2 在心肌梗死中的應用 目前已有大量臨床研究結果支持了外源性CP補充在缺血性心臟病和心衰患者中的保護作用。對心肌梗死的患者CP可以在不明顯影響血流動力學的情況下通過減輕前負荷來預防左室擴張和充血性心力衰竭的發展，同時保持心肌的收縮性、抗心律失常、降低心肌損傷標記物，對于左室的收縮功能具有較好保護作用。有研究顯示在急性心肌梗死的經皮冠狀動脈介入( percutaneous coronary intervention，PCI)治療期間接受冠脈內注射CP的患者，心肌壞死程度明顯較低，心肌肌鈣蛋白I(cardiac Troponin I，cTnI)水平的峰值明顯較低，改善心肌缺血狀態。目前關于缺血性心臟病的治療主要包括溶栓，PCI及冠狀動脈旁路移植術。總的來說，在現有的關于缺血性心臟病的治療基礎上應用CP均能起到良好的心肌保護作用。
CP對缺血性心臟病的保護作用，具體包括：①減少室性心律失常的發生；②增加心肌收縮力；③減少心肌酶(CK和CKMB)的釋放；④減輕心電圖和超聲心動圖顯示的心肌缺血情況。
3.3 在心力衰竭中的應用 在CP用于心衰患者的最大規模的實驗中將1 174名心衰患者隨機分為CP組和對照組，并對CP組在常規治療中加入CP(2 g/d，靜注持續三周)。實驗觀察到CP組患者缺血的主要癥狀和體征(心絞痛、需舌下含服硝酸甘油和心電圖上T波倒置)得到了明顯的改善，且室性期前收縮發生率有所降低。
之后在一項關于充血性心衰(NYHAⅡ～Ⅲ級)的研究中，CP(6 g/d)治療后12 h超聲心動圖顯示較常規對照治療：心臟收縮末期直徑明顯減少(P＜0.001)、射血分數百分比顯著增加(P＜0.01)，同時全身血管阻力降低[28]。
此外，關于CP在心力衰竭中應用的meta分析指出：CP有助于改善心力衰竭患者的心律失常和呼吸困難癥狀。
總之，目前將CP用于急慢性心衰患者的試驗都證實了CP的心臟保護作用，其效果包括：①增加射血分數和改善心肌缺血狀況；②降低心律失常的發生率；③減少心肌酶(腦鈉肽)的釋放；④改善呼吸困難癥狀。
最近，一個由22項隨機對照試驗(n=3 400)構成的meta分析，對比了CP與安慰劑或者常規治療對于冠心病、慢性心衰或心臟手術療效的不同。結果顯示，CP可以降低這群患者的短期全因死亡率。此外，CP還具有改善其他心功能評價指標的作用，包括正性肌力藥的使用、射血分數、CKMB、常見心律失常的發生。同時也可以促進一部分心臟手術體外循環停機后患者心功能的自主恢復。
目前關于CP在心肌保護的臨床前及臨床的研究結果均為陽性。在急性-亞急性心肌缺血的治療中，直接靜脈注射CP仍然是增強心臟CP/Cr系統的最有效的干預措施，在臨床上的應用也都得到了良好的收益。
曾有研究創建了過表達心肌肌酸轉運蛋白(creatine transporter，CrT)的轉基因小鼠品系(CrT- OE)，與野生型同窩對照組相比，CrT-OE組心臟中的總肌酸、CP水平增加，但心臟無力保持增強的肌 酸池充分磷酸化，導致游離ADP水平升高，左室肥大和功能障礙。研究表明，CrT介導的心臟能量代謝嚴格調節的紊亂具有有害的功能后果，提示臨床應嚴格控制CP使用的適應證，并控制CP的使用量在合適的范圍內。
隨著CP的多靶作用機制逐漸得到認識，在臨床上對于CP的使用的研究也越來越多。CP對于主要病因為能量缺損的疾病的治療也將會越來越廣泛。
除了傳統的心血管疾病，神經病學疾病和骨骼肌癥狀的治療，目前在兒科、產科、麻醉后精神狀況的改善、化療藥物及中毒反應導致的心肌損害及惡性腫瘤的治療方面，都有對CP使用的初步研究。
CP在心功能調節的生理作用已被重新評價。隨著CP的作用機制研究的進一步深入，將會對臨床許多疾病的治療提供新的思路。CP的應用將不會局限于心血管疾病的治療，在多種疾病導致心肌損害及輸血再灌注損傷的治療及神經病學等學科的應用將會有廣闊的前景，期待更多關于CP作用機制和臨床應用的研究指導臨床醫生更加合理的應用CP。