674792-05-3 / (S)-1-Boc-2-異丙基哌嗪的制備

背景及概述^[1]

(S)-1-Boc-2-異丙基哌嗪是一種藥物中間體，常用于藥物化學設計。(S)-1-Boc-2-異丙基哌嗪可用于制備化合物N?(2，6?二氟苯基)?5?[3?(2?{[4?{(3S)?3?(1?甲基乙基)?4?[2?(甲基磺酰基)?乙基]?1?哌嗪基}?2?(甲氧基)苯基]氨基}?4?嘧啶基)咪唑并[1，2?a]吡啶?2?基]?2?(甲氧基)苯甲酰胺，該化合物是一種胰島素樣生長因子?1受體(IGF?1R)抑制劑。

制備^[1]

步驟A：(5S)?5?(1?甲基乙基)?1?(苯基甲基)?2，3?哌嗪二酮

在攪拌下，將[(2S)?2?氨基?3?甲基丁基](苯基甲基)胺(Katritzky，A.R.Tetrahedron：Asymmetry 2002，13，933?938)(2.57g，13.4mmol)溶于100mL EtOH中。經由注射器加入草酸二乙酯(1.82mL，13.4mmol)。將混合物加熱至回流，保持3.5天，隨后冷卻到室溫。真空濃縮混合物。通過快速色譜純化，得到步驟A的標題化合物(2.43g，9.87mmol，74％)。¹H NMR(400MHz，DMSO?d6)δ8.74(br.s，1H)，7.38?7.24(m，5H)，4.54(AB，ΔAB＝88.7Hz，JAB＝14.7Hz，2H)，3.48(dd，J＝13.2，4.2Hz，1H)，3.31(dd，J＝13.2，6.2Hz，1H)，3.17(m，1H)，1.61(m，1H)，0.82(d，J＝6.8Hz，3H)，0.63(d，J＝6.8Hz，3H)。

步驟B：(3S)?3?(1?甲基乙基)?1?(苯基甲基)哌嗪

于惰性氣氛下，在攪拌下，將LAH(1.87g，49.3mmol)懸浮在60mL THF中，并冷卻至0℃。將(5S)?5?(1?甲基乙基)?1?(苯基甲基)?2，3?哌嗪二酮(2.43g，9.87mmol)溶于50mL THF中，并經20min經由加樣漏斗逐滴加入。用額外的10mL THF沖洗漏斗。然后將反應物溫熱到室溫，并攪拌2天。通過小心的依次加入1.9mL水、1.9mL 1N NaOH(aq.)和5.7mL水來猝滅反應。攪拌漿液30min，過濾。用DCM洗滌固體。真空濃縮濾液。通過快速色譜純化，得到步驟B的標題化合物(1.68g，7.69mmol，78％)。¹H NMR(400MHz，DMSO?d6)δ7.33?7.18(m，5H)，3.40(AB，ΔAB＝34.5Hz，JAB＝13.2Hz，2H)，2.78(m，1H)，2.71?2.51(m，3H)，2.28(m，1H)，1.88?1.72(m，2H)，1.63(t，J＝10.3Hz，1H)，1.45(m，1H)，0.83(d，J＝6.8Hz，3H)，0.79(d，J＝6.8Hz，3H)。

步驟C：(S)-1-Boc-2-異丙基哌嗪

在攪拌下，將(3S)?3?(1?甲基乙基)?1?(苯基甲基)哌嗪(1.68g，7.69mmol)溶于75mL DCM中。加入二碳酸二叔丁酯(2.01g，9.21mmol)，并攪拌反應物24小時。真空濃縮混合物。通過快速色譜純化，得到所需化合物，其繼續用于下一步。在攪拌下，將化合物溶于70mL EtOH中。加入大約10滴乙酸。加入10％鈀/碳(0.409g，0.384mmol)，并將混合物放置在1atm的H2下(使用氣球)。攪拌反應物過夜，隨后通過硅藻土過濾，用MeOH洗滌。真空濃縮濾液。通過快速色譜純化，得到步驟C的標題化合物(1.58g，6.92mmol，90％)。¹H NMR(400MHz，DMSO?d6)δ3.65(m，1H)，3.38(m，1H)，2.88(d，J＝12.6Hz，1H)，2.72(d，J＝11.5Hz，1H)，2.67(m，1H)，2.48?2.33(m，3H)，2.25(m，1H)，1.33(s，9H)，0.83(d，J＝6.6Hz，3H)，0.72(d，J＝6.8Hz，3H)。

參考文獻

[1] [中國發明,中國發明授權] CN200880101627.9 咪唑并吡啶激酶抑制劑