67686-01-5 / 1-芐基-4-哌啶甲醇的制備

背景及概述^[1][2]

1-芐基-4-哌啶甲醇作為鹽酸多奈哌齊屬于乙酰膽堿酯酶抑制劑的重要中間體，是一種長效的阿爾茨海默病(Alzheimer′sdisease，AD，又稱為早老性癡呆病或老年性癡呆病)的治療藥物，由日本衛材株式會社研制開發，1997年獲準在美國首先上市，目前已在全世界70多個國家銷售。2004年該藥全球銷售額達到20億美元，在中國為2-3億元人民幣。1-芐基-4-哌啶甲醇特點是劑量低、毒副作用小和耐受性好，在阿爾茨海默癥治療藥物中占據重要地位。

應用^[3]

制備1-芐基-4-哌啶甲醛

向500mL三口燒瓶中加入1-芐基-4-哌啶甲醇5.1g(25mmol)、100mLTEMPO的二氯甲烷溶液(含TEMPO39mg，0.25mmol)，60mLNaIO4和NaBr的混合鹽水溶液(含NaIO46.4g，30mmol，NaBr0.3g，3mmol)，在20℃下劇烈攪拌反應12h。反應完畢后，分液，收集有機層，用1mol/L的Na2S2O3溶液50mL洗滌兩次，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾，得到淡黃色液體4.7g，收率92.1％，純度99％(HPLC)。

制備多奈哌齊

在15mlSchlenk管中，加入76.88mg(0.4mmol)5，6-二甲氧基茚滿酮、82.1mg(0.4mmol)1-芐基-4-哌啶甲醇、1.55mg(0.5mol%)鉗形金屬釕(II)化合物、11.61mg(0.25equiv)苯酚鈉，0.5ml甲苯，氬氣氛圍下磁力攪拌，在120℃溫度，反應12h。經TLC分析，原料已經反應完全。真空旋轉蒸發，薄層色譜分離純化，產物多奈哌齊的質量為100.71mg，產率為66%。

制備^[2]

文獻報道鹽酸多奈哌齊關鍵中間體1-芐基-4-哌啶甲醇的合成有兩條路線。路線一(J.Heterocycl.Chem.，1978，15，675-676)以1-芐基-4-哌啶酮為原料，在氫化鈉存在下與三甲基碘氧化锍(Me3S(O)I)進行Corey-Chaykovsky反應得到環氧化物，再經四氫鋁鋰開環得到目標產物，兩步收率42.3％：

路線二以4-哌啶甲酸為原料，酯化后與氯芐發生取代反應制得1-芐基-4-哌啶甲酸酯，用四氫鋁鋰還原得到目標產物，該方法文獻報道較多(J.Med.Chem.，1992，35(23)，4344-4361；J.Med.Chem.，1996，39(3)，749-756；Synthesis，2002，7，911-915；J.Med.Chem.，1999，42(26)，5359-5368；Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther.，2000，35(7-8)，699-706；歐洲專利449187(1991)；美國專利5252586(1993)等)，最后一步還原收率61～93％。

上述兩條路線均使用價格昂貴、易燃易爆的試劑四氫鋁鋰，操作不便，難以實現工業化生產。

具體方法：

于750ml水中投入70.0g(0.507mol)碳酸鉀和33.3g4-哌啶甲酸(0.250mol)，冰水浴至0～5℃，攪拌下滴加35.2g(0.250mol)苯甲酰氯，約1小時滴完，保溫1小時后自然升至室溫攪拌過夜，加入450ml20％的稀鹽酸，用乙酸乙酯(500ml×3)萃取，合并有機層，用200ml飽和食鹽水洗滌一次，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑得56.3g白色固體1-苯甲酰基-4-哌啶甲酸，收率96.6％。

將1-苯甲酰基-4-哌啶甲酸9.4g(40.3mmol)溶于120ml二甲亞砜中，加入硼氫化鉀10.8g(200mmol)，滴加10.0g(100mmol)濃硫酸，滴完后于室溫下攪拌15小時，加入10ml甲醇淬滅反應，減壓蒸除溶劑，加入100ml2mol/L的氫氧化鈉水溶液，回流2小時，冷至室溫后用甲苯(60ml×3)萃取，有機層用80ml10％稀鹽酸洗滌分液，所得洗滌水層用6mol/L氫氧化鈉水溶液將PH值調至11～12，用甲苯(50ml×3)萃取，有機層用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑得到目標產物1-芐基-4-哌啶甲醇7.1g，收率85.9％。

主要參考資料

[1]張福利, 邱友春, 何兵明, & 陸穎鵬. (0). 一種制備1－芐基－4－哌啶甲醇的方法.

[2] 陸文超, 李瑛琦, & 郭春. (2003). 1-芐基-4-哌啶酮的合成工藝改進. 遼寧化工(01), 3-4.

[3] 孫曰圣, 虞華, 肖文清, & 李安. (2006). 1-芐基-4-(5,6-二甲氧基.1-茚酮-2-亞甲基)-吡啶的合成. 化學世界.