67853-37-6 / 2-溴-3-硝基苯甲醚的合成

背景及概況

含溴苯甲醚類化合物通常用作阻燃劑和精細(xì)合成中間體。2-溴-3-硝基苯甲醚屬于含溴苯甲醚類，可用于合成視紫紅蛋白耦合促進(jìn)劑，也可用于合成新藥。2-溴-3-硝基苯甲醚，英文名稱：2-Bromo-3-Nitroanisole，CAS：67853-37-6，分子式：C7H6BrNO3，分子量：232.031，密度：1.64g/cm3，沸點(diǎn)：273.274ºC at 760 mmHg。

制備

國外對(duì)2-溴-3-硝基苯甲醚合成的文獻(xiàn)報(bào)道有：以3-硝基苯甲醚為原料，在相轉(zhuǎn)移催化劑催化下與KBr反應(yīng)合成2-溴-3-硝基苯甲醚；以2-胺基-3-硝基苯甲醚為原料，與二甲亞砜、硝酸鉀、氫溴酸在35℃反應(yīng)得到2-溴-3-硝基苯甲醚；用2-溴-3-硝基苯酚作原料與重氮甲烷反應(yīng)，得到2-溴-3-硝基苯甲醚；用對(duì)溴苯甲醚與醋酐、硝酸反應(yīng)副產(chǎn)2-溴-3-硝基苯甲醚。上述方法都是以酚或酚醚作起始原料，經(jīng)過反應(yīng)得到2-溴-3-硝基苯甲醚，原料成本高。目前，國內(nèi)對(duì)2-溴-3-硝基苯甲醚的合成研究，特別是適合工業(yè)化生產(chǎn)的合成工藝研究尚未見報(bào)道。筆者選用對(duì)氟硝基苯作原料，經(jīng)過溴化、親核取代等過程制備2-溴-3-硝基苯甲醚，得到了較好的結(jié)果[1]，合成路線如下。

圖1 2-溴-3-硝基苯甲醚的合成路線圖

2-溴-3-氟硝基苯的制備

向裝有機(jī)械攪拌、溫度計(jì)、回流冷凝管的250mL四口燒瓶中依次加入3-氟硝基苯、濃硫酸和碘催化劑，攪拌混合均勻，控制反應(yīng)溫度為20℃，0.5小時(shí)內(nèi)分批加入N-溴代琥珀酰亞胺（NBS），加完后繼續(xù)保溫反應(yīng)2小時(shí)。薄層色譜檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)度，待反應(yīng)結(jié)束后，攪拌下緩慢加入水，體系析出白色固體。抽濾，濾餅層用水分二次洗滌，得到白色固體即2-溴-3-氟硝基苯，直接用于下一步反應(yīng)。

2-溴-3-硝基苯甲醚的制備

在裝有機(jī)械攪拌、溫度計(jì)、回流冷凝管的250mL四頸燒瓶中依次加入上述白色固體、無水甲醇，加入甲醇鈉，攪拌加熱至50℃反應(yīng)30分鐘，逐漸析出黃色固體。薄層色譜檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)度，待反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液冷至室溫，抽濾，濾餅用水分二次洗滌，固體用無水乙醇重結(jié)晶，干燥，得淡黃色固體2-溴-3-硝基苯甲醚。

結(jié)果與討論

1催化劑對(duì)溴化反應(yīng)的影響

芳環(huán)上的鹵代反應(yīng)屬于親電取代反應(yīng)機(jī)理，芳環(huán)上吸電子基的會(huì)降低芳烴的反應(yīng)活性。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：在反應(yīng)體系中加入碘作催化劑，能加速Br離子的生成，從而加速反應(yīng)的進(jìn)行和促進(jìn)反應(yīng)完全。產(chǎn)物收率隨催化劑用量的增加而增加，用量太少起不到催化效果，當(dāng)?shù)獾募尤肓繛閷?duì)氟硝基苯質(zhì)量的1.5時(shí)收率較好，再增加用量收率不僅無明顯提高，反而會(huì)提高生產(chǎn)成本和增加后處理的難度。

2反應(yīng)溫度對(duì)溴化反應(yīng)的影響

在N-溴代琥珀酰亞胺溴化對(duì)氟硝基苯的反應(yīng)中，由于溴原子的空間效應(yīng)較為明顯，而且C-Br鍵的鍵能相對(duì)較小，因此，在發(fā)生溴化反應(yīng)形成C-Br鍵的同時(shí)，往往會(huì)發(fā)生C-Br鍵斷裂的可逆反應(yīng)，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：溫度對(duì)產(chǎn)物組成有較明顯的影響。保持n(3-氟硝基苯)：(N-溴代琥珀酰亞胺)為1：1.15，反應(yīng)時(shí)間2.5小時(shí)的條件不變，改變溴化反應(yīng)的溫度，考察反應(yīng)溫度對(duì)2-溴-3-氟硝基苯收率的影響，結(jié)果表明溴化反應(yīng)溫度在20℃左右收率較為理想，溫度太低反應(yīng)進(jìn)行不徹底；反應(yīng)溫度過高則會(huì)生成較多雜質(zhì)。因此，適宜的溴化反應(yīng)溫度為20℃。

3投料比對(duì)溴化反應(yīng)產(chǎn)物的影響

為了提高3-氟硝基苯的利用率，反應(yīng)中N-溴代琥珀酰亞胺應(yīng)過量。保持反應(yīng)時(shí)間2.5小時(shí)，反應(yīng)溫度20℃不變，考察3-氟硝基苯和N-溴代琥珀酰亞胺的不同物料比對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物的影響。合成2-溴-3-氟硝基苯時(shí)以3-氟硝基苯和N-溴代琥珀酰亞胺的摩爾比以1：1.15為最好。這是由于N-溴代琥珀酰亞胺濃度的增加，有助于反應(yīng)的進(jìn)行；當(dāng)N-溴代琥珀酰亞胺用量超過一定值后，發(fā)現(xiàn)二溴代副產(chǎn)物就會(huì)明顯增加。因此，適宜的3-氟硝基苯和N-溴代琥珀酰亞胺物質(zhì)的量比為1：1.15。

4投料比對(duì)醚化反應(yīng)的影響

從合成路線可知，原料甲醇鈉與2-溴-3-氟硝基苯之間比例若以不大于1：1比例投料將很難保證2-溴-3-氟硝基苯充分發(fā)生反應(yīng)。在實(shí)驗(yàn)中保親核取代反應(yīng)溫度50℃，反應(yīng)時(shí)間45min不變，考察不同投料比對(duì)生成2-溴-3-氟硝基苯甲醚的影響可以看出：隨著投料比的增加，產(chǎn)物收率逐漸上升，當(dāng)2-溴-3-氟硝基苯和甲醇鈉的摩爾比增加到1：1.1后，產(chǎn)物收率則幾乎不再增加，單純提高投料比反而會(huì)增加原料成本，增加后處理的難度。因此，2-溴-3-氟硝基苯和甲醇鈉適宜的投料比為1：1.1。

5反應(yīng)溫度對(duì)醚化反應(yīng)的影響

實(shí)驗(yàn)過程發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)溫度對(duì)親核取代反應(yīng)進(jìn)程影響明顯。保持n(2-溴-3-氟硝基苯)：n(甲醇鈉)為1：1.1，反應(yīng)時(shí)間45min不變，改變反應(yīng)溫度進(jìn)行親核取代反應(yīng)實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明，隨著親核取代反應(yīng)溫度的升高，反應(yīng)速率加快，當(dāng)反應(yīng)溫度超過50℃后，此時(shí)親核取代反應(yīng)達(dá)到平衡，產(chǎn)物的收率不再上升。因此，親核取代反應(yīng)適宜的反應(yīng)溫度為50℃。

結(jié)論

以3-氟硝基苯為原料，加入原料摩爾量1.15倍的N-溴代琥珀酰亞胺，在1.5原料質(zhì)量的碘催化劑下，于20℃反應(yīng)2.5小時(shí)，所得的溴化產(chǎn)物在50℃條件下與甲醇鈉進(jìn)行親核取代反應(yīng)得到2-溴-3-硝基苯甲醚。以3-氟硝基苯為起始原料經(jīng)溴化、醚化合成2-溴-3-硝基苯甲醚的工藝路線較為理想，反應(yīng)條件溫和，可操作性強(qiáng)，具有良好的工業(yè)化應(yīng)用前景。

參考文獻(xiàn)

[1] Matthias N，Jean M P，Hans R，etal．1，5-Substitutedindol-2-ylamidederivatives：US，20070123515[P]．2007-05-31．