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68-41-7 / 抗生素D-環絲氨酸新作用機制

最近,《Nature》子刊《Nature Communications》報道了一項由沃里克生命科學學院的David Roper教授和弗朗西斯·克里克研究所的Luiz Pedro Carvalho博士共同主導的一項研究成果。該研究從分子水平揭示了D-環絲氨酸行駛抗生素作用的獨特一面,給了攻克結核病和其他危及生命的微生物疾病新的希望。

我們知道,結核病及很多微生物感染疾病危及著我們一代又一代人的生命健康。細菌感染越來越頻繁、抗生素濫用情況嚴重,這使得細菌感染成了醫療保健領域所面臨的一個全球性危機,甚至比癌癥所波及的范圍更廣、更可怕。從第一個抗生素青霉素被發現以來,至今以過去一百余年,但由于新型病菌、病菌耐藥性等諸多原因,開發有效而安全的抗生素迄今仍然是醫藥界的主流研究方向之一。

D-環絲氨酸(結構式如圖一所示)是一種對包括結核病在內的多種微生物疾病有效的抗生素藥物,但由于其可導致頭痛甚至嘔吐、發熱等副作用,常被用作微生物感染疾病的二線治療藥物。

抗生素D-環絲氨酸新作用機制

圖一 D-環絲氨酸結構式

通過系統的研究,研究人員發現D-環絲氨酸與多種病菌的化學作用方式與一般抗生素不同。一般來說,現有的諸多抗生素只能通過抑制D-丙氨酸消旋酶來組織病菌細胞壁的形成,而D-環絲氨酸不但可以通過抑制D-丙氨酸消旋酶來抗擊細菌,還可以通過抑制另外一種維持細菌細胞壁結構所必須的酶--D-丙氨酸-D-丙氨酸連接酶來發揮抑菌作用。

本項研究的研究人員指出,此次研究是醫藥界首次發現D-環絲氨酸可以通過抑制D-丙氨酸-D-丙氨酸連接酶來行使抗生素作用,而D-環絲氨酸也是迄今首個被發現均有該項作用的藥物。沃里克大學生物化學與結構生物學教授羅伯特(David Roper)指出:"在這個新的發現中,我們看到D-環絲氨酸可以結合到D-丙氨酸-D-丙氨酸連接酶上,并對該酶進行化學修飾,這種作用機制在之前的研究中從未被發現過,而這一機制有望被用來開發新型的抗耐藥性抗生素。

D-環絲氨酸的獨特的作用機制引起了藥物開發人員極大的興趣,這對結核病等諸多難治型病菌感染類疾病有了新的治療思路,或可在一定程度上克服耐藥性問題。沃里克生命科學學院和弗朗西斯·克里克研究所的研究人員指出,他們未來會對D-環絲氨酸進行結構改造,一是要克服D-環絲氨酸的諸多副作用,二是要增強D-環絲氨酸的藥效,如此,或可開發出新型抗耐藥的優秀抗生素,從而攻克結核病等其他致命性病菌感染。

參考文獻:

Sarah Batson, Cesira de Chiara, Vita Majce, Adrian J. Lloyd. Inhibition of D-Ala: D-Ala ligase through a phosphorylated form of the antibiotic D-cycloserine. Nature Communications, 2017

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