68291-97-4 / 唑尼沙胺的制備方法和制劑方法

背景及概述^[1]

唑尼沙胺(Zonisamide)的化學名為1,2-苯并異噁唑-3-甲烷磺酰胺，是大日本制藥公司研制開發的新型廣譜抗癲癇藥物，1989年以商品名Zonegran在日本首次獲準上市，2000年在美國上市，臨床用于癲癇大發作、小發作、局限性發作、癲癇持續狀態及精神運動性發作的治療，副作用小。2009年1月獲準大日本住友制藥的唑尼沙胺片新的適應證，用于治療其它抗帕金森病藥物不能控制癥狀的進行性帕金森氏病患者。在臨床實踐中發現，唑尼沙胺治療帕金森氏病患者驚厥發作時不僅能使驚厥發作現象消失，而且他們的帕金森氏病癥狀也同時獲得了緩解。

唑尼沙胺除了在治療癲癇和抗帕金森病得到廣泛應用外，還具有減肥、治療神經性疼痛和治療或預防或診斷阻塞性睡眠呼吸暫停等功效。

制備^[1]

唑尼沙胺的綠色環保合成方法合成反應式如下，包括以下步驟：

1)、在帶有溫度計、機械攪拌和回流分水器的三口瓶中加入235.20克(1.0MOL)1,2-苯并異噁唑-3-甲磺酸鈉和1500克甲苯，加熱回流分水2小時后，取樣檢測反應液水份，當反應液水份小于0.1％后，將反應液降溫到25-30℃，加入固體光氣105克(0.354MOL)和25克DMF，完畢、升溫到35℃并在此溫度下攪拌反應4小時后，當1,2-苯并異噁唑-3-甲磺酸鈉原料剩余小于1.0％后，結束反應；

2)、真空抽氣0.5小時以除去多余的未反應的光氣，然后控制溫度在10-15℃下通入無水氨氣，當pH＝9-10時結束通氨氣，同溫反應1小時后再測pH，維持pH＝9-10，否則補加氨氣；

3)、在10-15℃下離心出固體，并用200克甲苯淋洗固體，濕固體加入600克水在20-25℃下攪拌1小時，離心、干燥后得粗品唑尼沙胺250.5克(HPLC純度為96.70％)，將干燥后的固體用1500克甲醇進行重結晶，得到合格的唑尼沙胺結晶178.80克，純度大于99.63％，最大單雜為0.05％，兩步總收率為84.30％。

1H-NMR：(400MHZ，DMSO-d6)：4.86(s，2H,)，7.32(s，2H,)，7.54(m，1H)，7.77(m，1H)，7.87(d，1H)，7.98(d，1H)。

制劑方法^[2]

一種唑尼沙胺口腔崩解片處方：

1）將唑尼沙胺過200目篩，其余輔料過100目篩備用；

2）將唑尼沙胺、D-甘露醇、60%處方量的微晶纖維素及玉米淀粉混合均勻，用70%乙醇溶 液濕法制粒；

3）將步驟2）樣品60±5℃鼓風干燥，整粒（0.5mm）；

4）將乙基纖維素及聚乙烯醇（部分皂化）溶于乙醇的溶液中，邊攪拌邊加入微粉硅膠， 得到完全分散均勻的包衣溶液；

5）將步驟3）的顆粒倒入包衣機內，噴入步驟4）的包衣液，控制流化床進風溫度65℃，床 體溫度40℃，霧化壓力0.25MPa，噴液流速5ml/min，包衣；

6）將步驟5）包衣顆粒干燥，控制水分<5%，過篩（0.7mm）；

7）控制環境相對濕度50%以下，將剩余輔料加入步驟6）的顆粒中，混合均勻，用直徑8mm 的沖頭，調節壓力，壓制片重約200mg及厚度約3.2mm，即得。

應用^[3-5]

報道一、

CN201810638211.6公開了一種可祛除痘印的防曬組合物及其制備方法和應用。所述可祛除痘印的防曬組合物包括以下重量份數的組分：板栗多糖15-30份、唑尼沙胺13-17份、肌醇六磷酸8-13份、魚鱗蛋白肽8-15份、旋覆花8-15份、蜂蜜5-10份、長春瑞濱2-5份。本發明的可祛除痘印的防曬組合物通過板栗多糖、唑尼沙胺、肌醇六磷酸、魚鱗蛋白肽、旋覆花、蜂蜜和長春瑞濱復合而成，通過唑尼沙胺和長春瑞濱發揮協同作用，具有較好的防曬效果、抑菌效果以及去除痘印效果，可較好的用于防曬和祛痘技術領域，值得推廣。

報道二、

CN201310254724.4報道了一種治療癲癇的組合物，屬于醫藥技術領域。一種治療癲癇的復方藥物組合物，其特征在于，含有氯桂丁胺和磺胺類碳酸酐酶抑制劑。其中，磺胺類碳酸酐酶抑制劑選自乙酰唑胺、唑尼沙胺中的一種。本發明提供了一種組合物，以提高患者的用藥依從性，達到控制癲癇發作的目的，同時降低中樞神經系統抑制劑臨床用藥的副作用。為癲癇患者提供一種安全、有效的臨床用藥。

報道三、

CN200480014103.8報道了一種藥物組合物包含混合在可藥用載體中的作為多巴胺-5-羥色胺系統穩定劑的喹諾酮衍生物以及情緒穩定劑。所述喹諾酮衍生物可以是阿立哌唑或其代謝物。所述情緒穩定劑可以包括但并不限于鋰、丙戊酸、雙丙戊酸鈉、卡馬西平、oxcarbamazapine、唑尼沙胺、拉莫三嗪、托吡酯、加巴噴丁、左乙拉西坦或者氯硝西泮。所述組合物可用于治療患有情感障礙尤其是例如伴有或不伴有精神病特征的雙相性精神障礙、躁狂癥或者混合型發作的患者。本發明提供了向患有情感障礙的患者單獨施用喹諾酮衍生物和情緒穩定劑的方法。

晶體制備^[6]

CN03825789.0提供了一種制備唑尼沙胺晶體的方法，該唑尼沙胺晶體包含至多5ppm的殘留1，2-二氯乙烷，即通過將含水的C2-4的醇加入包含多于5ppm的殘留1，2-二氯乙烷的唑尼沙胺晶體中，通過共沸蒸餾除去所述1，2-二氯乙烷，隨后收集從該殘余混合物中析出的晶體。本發明還提供了可以用作鎮癲癇劑的包含至多5ppm的殘留1，2-二氯乙烷的高純唑尼沙胺晶體。

參考文獻

[1] [中國發明,中國發明授權] CN201710049967.2 一種唑尼沙胺的綠色環保合成方法

[2] [中國發明] CN201610306790.5 唑尼沙胺口腔崩解片及制備方法

[3] CN201810638211.6一種可祛除痘印的防曬組合物及其制備方法和應用

[4]CN201310254724.4一種治療癲癇的藥物組合物

[5] CN200480014103.8用于治療情感障礙的喹諾酮衍生物和情緒穩定劑

[6]CN03825789.0不含1,2-二氯乙烷的唑尼沙胺晶體的制備方法以及唑尼沙胺高純晶體