69388-79-0/舒巴坦匹酯的制備

背景及概述^[1][2]

舒巴坦匹酯是由WayneE.Barth首次研究成功，并在1981年申請了美國專利(W.E.Barth.Penicillanicacidoxides.GB2000138A.1978-06-02)，舒巴坦匹酯是由美國Pfizer公司研發的β-內酰胺酶抑制劑，在美國和日本進行了Ⅲ期臨床研究，可用于治療產酶耐藥菌引起的呼吸道感染、泌尿生殖系統感染、皮膚及軟組織感染、口腔感染等，如腦膜炎、細菌性心內膜炎、腹膜炎、骨髓炎、傷寒和副傷寒等感染性疾病。

舒巴坦匹酯作為一種可以直接口服的β- 內酰胺酶抑制劑，能在胃腸道被吸收，克服了舒巴坦口服吸收差，血濃度低的缺點，主要用于生產阿莫西林舒巴坦匹酯復方制劑。隨著基本藥物制度的實施以及基本藥物的規范使用，青霉素類抗生素將成為基層臨床用抗生素的首選藥物，國內阿莫西林市場需求將不斷擴大，舒巴坦匹酯的需求也將不斷增加。

舒巴坦匹酯合成方法為：取二氧青霉烷酸溶于N，N-二甲基甲酰胺中，加二異丙基乙胺，加氯甲基新戊酸酯，混合物于室溫攪拌24小時，用乙酸乙酯和水稀釋，乙酸乙酯層用水洗三次，用飽和氯化鈉溶液洗一次，乙酸乙酯層再用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除乙酸乙酯，得舒巴坦匹酯，收率為65％。目前為止文獻上可見的最新的合成路線均為將舒巴坦鈉鹽懸浮在二甲基亞砜(DMSO)中，加入特戊酸氯甲酯，反應混合物在20～25℃下攪拌反應18h，反應結束后，冷卻至5℃，滴加水結晶，過濾，得舒巴坦匹酯，收率85％。用95％乙醇精制，收率80％，總收率為68％。

用途^[3]

目前舒巴坦匹酯主要用于制備產阿莫西林舒巴坦匹酯復方制劑。阿莫西林為廣譜半合成青霉素，對革蘭氏陰性菌和陽性菌均有較強的殺滅作用；舒巴坦匹酯是β 內酰胺酶抑制劑，對金黃色葡萄球菌和多數革蘭氏陰性菌產生的β 內酰胺酶有很強的不可逆抑制作用，能增加青霉素對產酶的流感桿菌、大腸桿菌、克雷伯菌、變形桿菌和普魯威登菌等的抗菌活性。臨床研究表明：阿莫西林聯合舒巴坦抗菌作用明顯強于阿莫西林單方。

目前國內市場已有阿莫西林舒巴坦匹酯片劑、膠囊劑，該藥適用于產酶菌株引起的下列感染性疾病：1.呼吸道感染：急、慢性支氣管炎、肺炎、耳、鼻、口腔及咽喉部感染。2.皮膚及軟組織感染：癤、癰、蜂窩組織炎、傷口感染等。3.泌尿生殖系統感染：尿道炎、膀胱炎、腎盂腎炎、淋病、婦科感染等。

《中國藥典》2005年版記載中阿莫西林味微苦，舒巴坦匹酯有特臭，味微苦。兩藥配比組方后雖抗菌作用強于阿莫西林單方，但阿莫西林和舒巴坦匹酯在生理上均具有使人不愉悅的味道，尤其舒巴坦匹酯的特臭氣味更讓人難以接受，僅是聞到就會讓人產生惡心、嘔吐的不悅感覺。兩藥組合后的特殊氣味更是讓人難以接受。

目前上市的阿莫西林舒巴坦匹酯膠囊是將藥物裝于膠囊中，通過膠囊將藥物與味蕾隔離來達到掩蓋氣味的目的，但膠囊殼并非完全密封，在放置過程中藥物氣味透過膠囊殼揮發出來，當患者打開鋁塑包裝時仍然會聞到不適氣味。阿莫西林舒巴坦匹酯片是通過包衣手段來掩蓋其氣味，該片劑初入口能夠被人們接受，但吞服后殘留在口腔中少量的藥物使得口中仍有苦澀味，舌頭略有麻木感，有很強的后味，從而降低病人服藥的順應性。故有效掩蓋不愉悅的味道是患者接受和順從這類劑型的關鍵因素。

制備^[1][2]

方法1：將式(I：C8H10NNaO5S)所示的舒巴坦鈉溶解于質量為舒巴坦鈉3～8倍的N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜中，加入相轉移催化劑，滴加如式(II：C6H11ClO2)所示的特戊酸氯甲酯，滴加完畢，于26～30℃下反應，TLC檢測反應終點，反應結束，將反應液倒入冰水中結晶，過濾，濾餅先用冷水洗滌，然后再用95％乙醇洗滌，最后無水乙醇洗滌，抽濾、干燥得到所述舒巴坦匹酯；所述舒巴坦鈉與特戊酸氯甲酯物質的量比為1∶1～1.2，所述相轉移催化劑為十六烷基三甲基氯化銨或十六烷基三甲基溴化銨，所述舒巴坦鈉與相轉移催化劑質量比為1∶0.05～0.10

方法2：以舒巴坦鈉為起始原料，DMF為溶劑，溴化十六烷基三甲銨為相轉移催化劑，碘化鈉為催化劑，再滴加特戊酸氯甲酯，反應22h，反應完畢后將反應液倒入到冰水中析晶，收率93%，純度85%，最后用乙醇精制，精制收率85%，含量66.4%（以舒巴坦無水物計）

方法3：舒巴坦鈉和特戊酸氯甲酯為起始原料,DMF為溶劑，溴化十六烷基三甲銨為相轉移催化劑，再滴加特戊酸氯甲酯，反應完畢后將反應液倒入到冰水中析晶，收率93%。

方法4：以舒巴坦酸和特戊酸氯甲酯為起始原料，在二異丙基乙胺的存在下反應30h，反應完畢后再加入乙酸乙酯提取，濃縮干之后用甲醇析晶，收率74%，再用丙酮精制，精制收率76%

主要參考資料

[1] 陳鋆;劉振香;王平;謝捷.一種舒巴坦匹酯的制備方法.CN200910155773.6，申請日20091225

[2] 柴建華;劉亞林;許蓓珍.一種舒巴坦匹酯制備及結晶方法.CN201210543747.2，申請日20121214

[3] 何慶國;陶文猛;劉宏果;劉衡;張婭;夏彤.一種阿莫西林舒巴坦匹酯口服制劑及其制備方法.CN200810055428.0，申請日20080718