69655-05-6/去羥肌苷

【背景及概況】^[1][2]

艾滋病是人類免疫缺陷病毒感染人體所得的一種致命性病毒病。人類免疫缺陷病毒主要通過性接觸、輸血、注射而傳染給人，侵入人體后，人類免疫缺陷病毒破壞輔助性T細(xì)胞，使得人體免疫功能嚴(yán)重缺損，致使艾滋病患者的抗感染能力明顯下降。一些對(duì)正常人無明顯危害的低毒力微生物如新型隱球菌、巨細(xì)胞病毒，寄生蟲如卡氏肺囊蟲、弓形體等可造成艾滋病患者的致死性感染；另一方面，艾滋病患者惡性腫瘤的發(fā)生率也明顯增高。目前，對(duì)艾滋病的疫苗預(yù)防和治療藥物正在研究中。

去羥肌苷的化學(xué)名稱是2’，3’-次黃嘌呤核苷，是一種人工合成的核苷類藥物，與天然腺苷相比，后者的3’-羥基變?yōu)闅洹Ｈチu肌苷被細(xì)胞激酶磷酸化后形成有活性的代謝物5’-三磷酸雙脫氧腺苷。5’-三磷酸雙脫氧腺苷抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶，滲入到病毒DNA中，終止DNA鏈的延長。去羥肌苷是由美國Bristol-MyersSquibb公司開發(fā)，并于1991年首次在美國上市的一種HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。本品通過干擾逆轉(zhuǎn)錄酶阻止病毒的復(fù)制而使艾滋病患者的CD4細(xì)胞數(shù)目增多，從而延長患者的生存時(shí)間和減少致病菌感染發(fā)生率。臨床已用于不能耐受齊多夫定(AZT)、AZT治療無效或無癥狀HIV感染的艾滋病患者。

【適應(yīng)癥】

去羥肌苷對(duì)齊多夫定耐藥的HIV病毒株仍有作用。主要適用于不能耐受齊多夫定，或在應(yīng)用齊多夫定過程中產(chǎn)生耐藥性，或病情反復(fù)惡化的艾滋病患者。

【規(guī)格】^[3]

片劑： 25mg，50mg，100mg，150mg。腸溶膠囊劑0.1g

【用法用量】^[4]

成人體重≥60kg者，每日1次，每次400 mg，餐前30 min或進(jìn)食2h 后服用；或每日2次，每次200 mg，緩沖粉劑250 mg口服；體重<60 kg者每日2次，每次125 mg口服；或每日1次，每次250 mg頓服，緩沖粉劑每次167 mg，將藥粉倒入飲用水中，攪拌2～3 min至完全溶解，立即服用。兒童每日2次，每次120 mg/m²口服。腎功能不全者適當(dāng)減少用量。服用片劑應(yīng)充分咀嚼，或在服用前溶解在水中飲用。

【藥理作用】^[4]

去羥肌苷為HIV反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，在細(xì)胞酶的作用下轉(zhuǎn)化為具有抗病毒活性的代謝物雙去氧三磷酸腺苷而起作用，摻入病毒DNA，使病毒的延長終止。作用機(jī)制與齊多夫定相似。不能預(yù)防HIV通過性接觸或血液污染造成的傳染。與其他抗病毒藥物聯(lián)合的雞尾酒療法用于治療I型 HIV感染。

【不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)】^[4]

去羥肌苷嚴(yán)重毒性為胰腺炎，發(fā)生率與劑量有關(guān)。其他還有乳酸性酸中毒，脂肪變性重度肝腫大，視網(wǎng)膜病變和視神經(jīng)炎，以及外周神經(jīng)病變。可有腹瀉、神經(jīng)病變、皮疹或瘙癢、腹痛、胰腺炎、頭痛、惡心、嘔吐、轉(zhuǎn)氨酶升高、淀粉酶升高、尿酸升高、膽紅素升高、脂肪酶升高、貧血、白細(xì)胞及血小板缺乏癥、脫發(fā)、無力、疼痛、寒戰(zhàn)和發(fā)熱、唾液腺炎、腮腺腫大、口干、眼干、高血糖或低血糖。對(duì)本品和其他配方成分明顯過敏者禁用。有胰腺炎危險(xiǎn)因素者避免使用，胰腺炎者禁用。有患肝病危險(xiǎn)因素者慎用。服藥時(shí)定期進(jìn)行視網(wǎng)膜檢查。苯丙酮尿癥者、限制鈉鹽攝入量、腎功能損害者減少用量。與某些藥物合用或飲酒，可增加毒性。

【藥物相互作用】^[4]

1. 避免飲用酒精類的飲料，因可能增加去羥肌苷的毒性。

2. 與利巴韋林合用，可引起乳酸性酸中毒。

3. 與司坦夫定合用，有導(dǎo)致致命性胰腺炎和肝毒性的危險(xiǎn)。

【兒童用藥】^[4]

尚未確證去羥肌苷在兒童中使用安全及有效性。

【老年用藥】^[4]

以去羥肌苷治療高于65歲老年HIV患者時(shí)引起胰腺炎發(fā)病率約10%，而一般患者發(fā)病率為5%，高齡老年人服用本品臨床人數(shù)不足，因此難以確定老年人胰腺炎發(fā)病率與一般患者發(fā)病率之間的差別，去羥肌苷影響患者腎功能并引起毒性反應(yīng)，尤其對(duì)腎功能不全患者。因此，老年人更容易引起腎功能進(jìn)一步損害，必須制定合適劑量。

【藥物相互作用】^[4]

藥物相互作用研究證明以下藥物與去羥肌苷沒有顯著的臨床藥代動(dòng)力學(xué)影響：氨苯砜、洛哌丁胺、甲氧氯普胺、奈韋拉平、雷尼替丁、利福布汀、利托那韋、司他夫定、磺胺甲基異口惡唑(SMZ)、甲氧芐啶及齊多夫定。其中氨苯砜、奈韋拉平、利福布汀、利托那韋、司他夫定及齊多夫定的研究是多次用藥研究。而洛哌丁胺、甲氧氯普胺、磺胺甲基異口惡唑(SMZ)及甲氧芐啶是用單劑量給藥研究的，故對(duì)穩(wěn)態(tài)血藥濃度的影響未知。吸收后會(huì)影響胃液中酸度的藥物（如酮康唑、伊曲康唑等），至少須在服用去羥肌苷前2小時(shí)服用。更昔洛韋：去羥肌苷提前2小時(shí)或一起服用，去羥肌苷的穩(wěn)態(tài)AUC提高了111±114%。當(dāng)去羥肌苷提前2小時(shí)服用，更昔洛韋的穩(wěn)態(tài)AUC減少了21±17%；但同時(shí)服用沒有顯著變化。喹諾酮類抗生素：去羥肌苷應(yīng)在服環(huán)丙沙星前6小時(shí)或后2小時(shí)服用，如同時(shí)服用去羥肌苷，最佳間隔時(shí)間見喹諾酮說明書。與其它抗病毒藥物聯(lián)用，可使地拉夫定AUC減少20%、茚地那韋84%。為避開此相互作用，地拉夫定或茚地那韋應(yīng)在服用去羥肌苷之前1小時(shí)服用。奈非那韋應(yīng)在去羥肌苷服用后1小時(shí)內(nèi)服用，此時(shí)藥代動(dòng)力學(xué)無顯著變化。

【藥物過量】^[4]

目前尚無去羥肌苷過量服用的解毒藥。曾報(bào)道患者初始服用10倍的推薦劑量，毒性包括：胰腺炎、周圍神經(jīng)痛、腹瀉、高尿酸血癥及肝功能損害。雖然血透可清除部分去羥肌苷，但腹膜透析并不能清除去羥肌苷。

【制備】^[1]

具體步驟如下：

1）2-乙酰氧基異丁酰氯溶于乙腈中，降溫至-5~0℃，加入金屬鹽和肌苷，20-25℃下反應(yīng)至少4h，回收乙腈，加入二氯甲烷和水，攪拌后靜置分層為水相和有機(jī)相，水相繼續(xù)用二氯甲烷提取，最后合并有機(jī)相，有機(jī)相去除二氯甲烷后即為氯化物，氯化物為5-乙酰氧基異丁?；?2-氯-3-乙酰氧基肌苷和5-乙酰氧基異丁?；?3-氯-2-乙酰氧基肌苷；

2）將步驟1）得到的氯化物溶于溶劑中，降溫至10℃，加入鋅粉和冰乙酸，30℃反應(yīng)至少40min，過濾，濾液用EDTA絡(luò)合，靜置分層為水相和有機(jī)相，水相繼續(xù)用二氯甲烷提取，最后合并有機(jī)相，有機(jī)相去除二氯甲烷后得油狀物，油狀物重結(jié)晶，過濾，得消除物，消除物為5-O-(2-乙酰氧基異丁?；?-2，3-雙脫氧-2，3-雙脫氫-肌苷；

3）將堿性物質(zhì)加入質(zhì)子性溶劑中形成pH為12-14的堿性溶液，降溫至0-5℃，加入步驟2）的消除物，0-5℃攪拌反應(yīng)至少4h，5-10℃靜置，過濾得濾餅，濾餅洗滌，過濾，得2，3-雙脫氧-2，3-雙脫氫肌苷鈉鹽；

4）2，3-雙脫氧-2，3-雙脫氫肌苷鈉鹽溶于溶劑中，加入催化劑，20-25℃下氫化至少10h，濃縮，過濾，得去羥肌苷。

【參考文獻(xiàn)】

[1] 高明；朱秋晟；王九；劉沛；王俊臣；殷恒亮；馬占波；李翠萍；周啟梅；閆冬成；王麗；王學(xué)勤；安勇；年蓓蕾；任真.一種去羥肌苷的合成方法. CN201410459870.5，申請(qǐng)日2014-09-11

[2] 楊蓓, 郁穎佳, 陶蕓鶯, 等. 國產(chǎn)去羥肌苷散劑與進(jìn)口去羥肌苷片劑的人體生物等效性[J]. 中國新藥與臨床雜志, 2005, 24(9): 701-704.

[3] 臨床用藥速查手冊(cè)

[4] 常用新藥精匯手冊(cè)