69712-56-7 / 頭孢替坦的制備

背景及概述^[1][2]

在人類與感染性疾病的斗爭中，抗生素類藥物起到了極其重要的作用。據(jù)統(tǒng)計，我國抗生素類藥物占整個藥品銷售14％的市場份額，在所有藥物類型中名列首位。中國頭孢類抗生素興起于20世紀(jì)80年代初，頭孢替坦(Cefotetan)，CAS號為69712-56-7，是一種常用的藥物中間體，是由日本山之內(nèi)制藥開發(fā)的第二代頭孢類抗生素。其極性較小，水溶性差，臨床上為方便使用，以其鈉鹽制成制劑形式，常用頭孢替坦酸加碳酸氫鈉成鈉鹽，調(diào)節(jié)pH＝4.0～6.5，然后采用凍干工藝制備得到凍干粉針。

頭孢替坦是迄今為止第二代頭孢菌素(頭霉素)中半衰期最長的藥物。頭孢替坦與青霉素結(jié)合蛋白具有很強的親和力和結(jié)合性，它阻斷細(xì)菌細(xì)胞壁粘肽的合成，從而發(fā)揮其抗菌活性。由于其β-內(nèi)酰胺環(huán)上的7位碳原子具有甲氧基，因此對各種細(xì)菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶（包括青霉素酶和頭孢菌素酶）極為穩(wěn)定，對產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌有強大抗菌作用，對革蘭氏陰性菌和厭氧菌有良好抗菌作用；特別是對大腸桿菌，沙雷菌屬，變形桿菌屬，摩根菌屬，普羅威登斯菌屬，假單胞菌屬，流感菌的抗菌作用比頭孢美唑和頭孢西丁強。

因此，頭孢替坦可用于治療多種嚴(yán)重感染包括厭氧菌感染，特別是用于一種以上病原菌感染或厭氧菌感染。與目前應(yīng)用的頭孢菌素類藥物（除頭孢曲松外）相比，頭孢替坦血漿和尿液清除半衰期最長。頭孢替坦酸由7β-氨基-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯（7-MAC）和溴乙酰溴經(jīng)過乙酰化反應(yīng)、脫保護基反應(yīng)、和4羧基-3-羥基-5-巰基異噻唑三鈉（CHMT）縮合反應(yīng)、結(jié)晶等步驟合成制備。

結(jié)構(gòu)

適應(yīng)癥^[3]

本品用于前述敏感菌株所致敗血癥、燒傷及手術(shù)等的淺表性繼發(fā)感染。支氣管炎、扁桃體炎、支氣管擴張感染。慢性呼吸系統(tǒng)疾病的繼發(fā)感染。肺炎、肺膿瘍、膿胸、腎盂腎炎、膀胱炎、膽囊炎、膽管炎、腹膜炎、子宮內(nèi)感染。骨盆死腔炎、子宮旁組織炎、前庭大腺炎等均有較好的治療效果。

規(guī)格^[3]

肌注用粉針劑：0.5 g。靜注粉針劑：(1)0.25 g；(2)0.5g；(3)1 g。

用法用量^[3]

肌注每次0.5～1g，每天3次，用0.5%利多卡因注射液2ml溶解使用；靜注或靜滴每天1～2g，分2次給藥，每次給藥最大劑量可達(dá)4g；小兒用藥每公斤體重每天40～60mg，分2～3次使用。

藥理作用^[3]

本品對多種需氧及厭氧菌有抑殺作用。對腸桿菌屬、檸檬酸菌屬、克雷伯菌屬、沙雷菌屬、流感菌屬、變形桿菌屬的抗菌活力較強。對各種病原微生物產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，對β-內(nèi)酰胺酶產(chǎn)生菌也有抑制作用。

藥代動力學(xué)^[3]

肌肉注射0.5g，1h后血藥濃度高峰值為42μg/ml，半衰期為3h，高血藥濃度半衰期可持續(xù)較長時間；6h后子宮、卵巢、骨盆死腔液中藥物濃度為5～10μg/ml；本品亦能進(jìn)入皮膚、扁桃體、羊水中。靜注給與53～83 mg/kg，40～90min后腦膜炎患兒腦脊液中的藥物濃度為1.1～4.8μg/ml。本品在機體中不代謝，大部分藥物以原型從尿中排泄。

不良反應(yīng)^[3]

有休克，亦有不適感，口內(nèi)感覺異常，哮喘、眩暈、便秘、耳鳴、出汗，并有皮疹、蕁麻疹、紅斑、瘙癢、發(fā)熱等過敏反應(yīng)；見有轉(zhuǎn)氨酶升高及少尿、蛋白尿、血尿等肝腎損害；偶有粒細(xì)胞減少、嗜酸細(xì)胞增多、血小板減少等血象變化；其他有惡心、嘔吐等；可引起維生素K、B族維生素缺乏癥等。

注意事項^[3]

本品與β-內(nèi)酰胺類藥物有交叉過敏，對青霉素過敏患者禁用。有其他過敏史者慎用，有支氣管哮喘、皮疹、蕁麻疹、腎損害者、肝功不全者忌用本品；本品與呋喃苯胺酸等利尿藥并用可增加腎損傷，給藥過程中注意補充維生素K和維生素B。

制劑與規(guī)格^[3]

肌注用粉針劑：

制備^[2]

一種高純度頭孢替坦酸的精制提純方法，所述頭孢替坦酸為頭孢菌素中間體，頭孢替坦酸由7-a-甲氧基-7-氯乙酰氨基-3-甲基四唑基硫甲基頭孢烷酸鈉與5-羥基-4-羧基-5-巰基異噻唑三鈉反應(yīng)制得，其包括以下步驟：

1）7-a-甲氧基-7-氯乙酰氨基-3-甲基四唑基硫甲基頭孢烷酸鈉與5-羥基-4-羧基-5-巰基異噻唑三鈉反應(yīng)生成頭孢替坦酸，對反應(yīng)液中的頭孢替坦酸粗品進(jìn)行檢測，當(dāng)反應(yīng)液中頭孢替坦酸的互變異構(gòu)體含量小于8%時，對反應(yīng)液中的頭孢替坦酸進(jìn)行提純；

2）調(diào)節(jié)反應(yīng)液的PH值至4-6，加入有機溶劑萃取，萃取時攪拌10-30min，靜置后形成分層；所述有機溶劑與7-a-甲氧基-7-氯乙酰氨基-3-甲基四唑基硫甲基頭孢烷酸鈉的重量比為2-3：1；

3）收集分層后的有機溶劑層，并在水層中加入活性炭，邊攪拌脫色10-30min，過濾除去活性炭，并收集濾液；所述活性炭與7-a-甲氧基-7-氯乙酰氨基-3-甲基四唑基硫甲基頭孢烷酸鈉的重量比為0.05-0.2：1；

4）向所收集濾液中再次加入有機溶劑萃取，調(diào)節(jié)PH至1-2，靜置分層，除去水層，收集有機溶劑層；所述有機溶劑與7-a-甲氧基-7-氯乙酰氨基-3-甲基四唑基硫甲基頭孢烷酸鈉的重量比為12-20：1；

5）合并步驟3）和步驟4）收集的有機溶劑層，并向有機溶劑層中加入活性炭邊攪拌邊脫色10-30min，過濾除去活性炭，得到濾液；所述活性炭與7-a-甲氧基-7-氯乙酰氨基-3-甲基四唑基硫甲基頭孢烷酸鈉的重量比為0.05-0.2：1；

6）將步驟5）所得濾液濃縮，再向濃縮后的濾液中滴入結(jié)晶溶劑進(jìn)行攪拌結(jié)晶，結(jié)晶溫度為15-25℃，攪拌速度為100-250轉(zhuǎn)/分鐘；

7）過濾除去步驟6）結(jié)晶后的結(jié)晶母液，得到結(jié)晶的濾餅，用結(jié)晶溶劑將所得濾餅洗滌一次以上，將濾餅在溫度低于30℃條件下真空干燥，即得頭孢替坦酸粉末晶體；

主要參考資料

[1] 張鵬飛；秦坤賢；劉瑋；朱峰；李錦云.一種頭孢替坦二鈉的制備方法.CN201310025018.2，申請日20130123

[2] 蔡福武.一種高純度頭孢替坦酸的精制提純方法CN201410024372.8，申請日20140120

[3] 實用處方及非處方藥物大全