697761-98-1/抗艾滋病藥物-埃替拉韋

背景及概述^[1]

HIV整合酶抑制劑是繼核苷類/非核苷類抗反轉錄酶抑制劑，蛋白酶抑制劑之后發現的第三類抗HIV藥物。第一個整合酶抑制劑是默克公司開發的雷特格韋，于2007年被FDA批準用于HIV/AIDS感染。吉利德科技公司開發的埃替拉韋是繼雷特格韋之后FDA于2012年批準的第二個整合酶抑制劑，也是首個抗HIV的喹諾酮類整合酶抑制劑。這兩種藥物的病毒學效果相似，但埃替拉韋每日只需口服一次，比雷特格韋（每日2次）的依從性更好。對其它抗艾滋病藥物出現耐藥的病毒也能進行抑制，具有良好的依從性和耐受性。由于埃替拉韋耐藥獨特，藥物選擇的耐藥突變使得病毒復制的適應性嚴重受損，同時發生其他突變的能力大幅減弱。有學者提出DTG中斷－復用假說，如果這一理論正確，埃替拉韋或能作為HIV功能性治愈策略的一部分。為了最大限度地抑制病毒的復制，減少單一用藥產生的抗藥性，目前艾滋病治療使用雞尾酒療法，采用復合制劑，通過多靶標抑制HIV的繁殖。2014年含埃替拉韋的復方制劑上市。

制備^[2]

1）(S)-3-(1-羥基-3-甲基丁-2-基氨基)-2-(5-溴-2,4-二甲氧基苯甲酰基)-丙烯酸 甲酯(IIIa，X＝Br)

將(S)-(+)-纈氨醇(5g，48.5mmol)在甲醇(20ml)中的溶液添加到2-(5-溴-2,4-二 甲氧基苯甲酰基)-3-(二甲氨基)丙烯酸酯(VIaa；16.4g，44mmol)在甲醇(120ml)中的懸浮 液中并且在室溫將混合物攪拌1小時。將混合物蒸發到它的體積的1/3并且將在冷卻之后分 離的晶體抽吸，用己烷(25ml)和水(2×25ml)洗滌。在干燥之后，獲得具有141℃-145℃的熔 點的18.2g物質(96％)，所述物質具有98.5％的HPLC純度。

2）6-溴-1-(1-羥基-3-甲基丁-2-基)-7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-甲酸 (IIa)

將雙-三甲基甲硅烷基乙酰胺(44g，216mmol)添加到IIIa(40g，93mmol)在乙腈 (80ml)中的懸浮液中；在25℃將懸浮液攪拌30分鐘，然后在70℃-75℃攪拌3.5小時。在添加水(40g)之后，將反應混合物在70℃再保持2小時，然后在25℃攪拌18小時。 添加于水(50ml)中的氫氧化鉀(8g，143mmol)并且在25℃將反應混合物攪拌3小時。添加乙 酸(12g)并且在50℃將所得的懸浮液攪拌0.5小時；在3小時內將懸浮液冷卻到25℃，抽吸并 且洗滌，得到黃色結晶物質(34.4g；96％，HPLC 99.6％)。熔點：255℃-257℃。1H NMR (250MHz,DMSO)δ(ppm):15.12(s,1H),8.92(s,1H),8.49(s,1H),7.55(s,1H),5.22(t,1H), 4.02(m,1H),3.81(s,3H),3.78(m,2H),1.16(d,3H),0.74(d,3H)。

3）(S)-6-(3-氯-2-氟苯甲基)-1-(1-羥基-3-甲基丁-2-基)-7-甲氧基-4-氧代-1,4- 二氫喹啉-3-甲酸——埃替拉韋(I)

將雙-三甲基甲硅烷基乙酰胺(1.95g)添加到6-溴-1-(1-羥基-3-甲基丁-2-基)- 7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-甲酸(IIa，1.3g，3.38mmol)在四氫呋喃(13ml)中的懸 浮液中并且在25℃將混合物攪拌10分鐘。添加PdCl2(PPh3)2(39mg)作為催化劑，并且在60℃ 在1小時期間添加10ml的3-氯-2-氟苯甲基溴化鋅在四氫呋喃中的溶液(0.5M)；在60℃將混 合物再加熱1.5小時。在冷卻到25℃之后，將10ml的水、0.5g的5％HCl添加到該溶液中，將混合物再攪拌 30分鐘，添加飽和氯化銨并且使用乙酸乙酯萃取產物。在蒸發并且從甲醇中結晶之后，獲得 1.31g(86％)的埃替拉韋。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ(ppm):15.68(s,1H),8.76(s,1H),8.14(s,1H),7.21(s,1H),6.95-7.04(m,3H),4.47(m,1H),4.14(d,2H),3.99(s 3H),2.39(m, 1H),1.19(d,3H),0.78(d,3H)，熔點：193℃-202℃(分解)并且HPLC純度是96.3％。

主要參考資料

[1] 埃替拉韋合成工藝研究

[2] CN201480038026.3 用于制備埃替拉韋的新方法