698387-09-6 / 來那替尼的作用機制

背景及概述^[1][2]

來那替尼為Puma生物科技公司開發的酪氨酸激酶抑制劑（tyrosinekinase inhibitor，TKI）。2017年7月17日，FDA批準其用于早期HER2陽性乳腺癌的延長性輔助治療（extendedadjuvanttherapy）。對于該類型的癌癥，來那替尼是第一個延長性輔助治療藥物。FDA明確指出來那替尼作為HER2陽性乳腺癌的延長輔助治療藥物，可降低HER2陽性乳腺癌的相關復發風險，主要適用對象是經曲妥珠單抗標準治療后且對目前治療效果不滿意，或尋求進一步治療的患者人群。來那替尼以其馬來酸鹽形式成藥，相對分子質量為673.11，上市劑型為片劑，規格為每片40mg（以來那替尼計，相當于48.31mg來那替尼馬來酸鹽）。口服推薦劑量為240mg•d^-1（6片），每日服用1次，與食物同服且服用時間盡可能一致。來那替尼是以同源模建的方法由HER1選擇性抑制劑EKB-569（Pilotinib）經結構改造而得到的。來那替尼最初由輝瑞（Pfizer）的子公司惠氏（Wyeth）開發，2011年10月，輝瑞將該化合物轉讓給Puma生物技術公司。2009年7月啟動ExteNET（NCT00878709）Ⅲ期臨床試驗，基于此項臨床試驗的結果，2017年7月17日，FDA批準來那替尼用于已接受曲妥珠單抗標準治療的早期HER2陽性乳腺癌的延長輔助治療。

HER2陽性乳腺癌嚴重威脅人類的健康。到目前為止，針對HER2陽性乳腺癌已有4個藥物，分別是單克隆抗體――曲妥珠單抗（trastuzumab）和帕托珠單抗（pertuzumab）、小分子酪氨酸抑制劑――拉帕替尼（lapatinib）和抗體偶聯藥物――trastuzumab-emtansine（t-DM1）。來那替尼是一種有效的不可逆的泛酪氨酸激酶抑制劑，2017年7月，FDA批準其用于早期HER2陽性乳腺癌的延長性輔助治療，對于這種類型的癌癥患者，來那替尼是第一個延長性輔助治療藥物。HER2陽性乳腺癌是侵襲性腫瘤，可以傳播到身體其他部位，輔助性治療是治療計劃的重要組成部分。來那替尼為HER2陽性乳腺癌患者帶來了新的選擇并有助于防止癌癥復發。同時有研究表明，來那替尼對非小細胞肺癌、結腸癌、乳腺癌均有明顯治療效果。來那替尼很可能在HER陽性腫瘤的腦轉移、HER突變的晚期乳腺癌、新輔助療法及其他HER突變的陽性或擴增的實體瘤等領域取得可喜的成果，研究結果值得期待。同時隨著研究的深入，相信會有更多針對乳腺癌的藥物上市，為患者提供更多的選擇和更大的治療收益。

作用機制^[1]

來那替尼是一種有效的不可逆的泛HER酪氨酸激酶抑制劑，通過阻止表皮生長因子受體HER1、HER2和HER4的信號通路轉導發揮作用；來那替尼對HER2酪氨酸激酶ATP結合位點有很強的選擇性，通過氫鍵可逆地結合到酪氨酸激酶區的ATP結合位點，阻止ATP結合到酪氨酸激酶區，抑制酪氨酸激酶自磷酸化和激活，從而抑制細胞增殖。體外酶實驗表明來那替尼對HER受體有很高的親和力，HER1、HER2和HER4的解離常數（Kd）分別是1.1、6.0和2.4nM；對HER1、HER2和HER4的IC50分別是分別是92、59和19nM。來那替尼對其他絲氨酸/蘇氨酸或和其他類酪氨酸激酶無明顯抑制作用，這就表明來那替尼對HER具有選擇性。在體外細胞增殖實驗中，來那替尼對HER2過表達的細胞系表現出顯著的選擇性，IC50≤3nM。

藥代動力學^[1]

在健康志愿者及實體瘤患者中研究了來那替尼的藥代動力學性質。

1. 吸收

口服后，來那替尼及其活性代謝物M3、M6、M7的達峰時間Tmax為2~8h。來那替尼在單劑量給藥240mg•d^-1、連續給藥21d后，平均最大血藥濃度（Cmax）為74ng•mL^-1，平均藥-時曲線下面積（AUC0~24）為936ng•h•mL-1。在40~320mg的劑量范圍間，來那替尼的暴露量（Cmax和AUC）呈現出劑量依賴關系，隨劑量的增加而增加；以240mg•d^-1劑量連續給藥，來那替尼無明顯的蓄積，中位蓄積指數為1.14。食物使來那替尼的吸收相對減慢，平均中位達峰時間Tmax為3~6.5h，同時也會使來那替尼的暴露量增加，高脂食物使Cmax和AUCinf分別增加1.7倍（90%CI：1.1~2.7）、2.2倍（90%CI：1.4~3.5）；標準食物使Cmax和AUCinf分別增加1.2倍（90%CI：0.97~1.42）、1.1倍（90%CI：1.02~1.24）。

2. 分布

來那替尼表現出廣泛的組織分布情況，并且可與白蛋白發生可逆的結合。在體外，人血漿中蛋白結合率超過99%且無劑量依賴性，主要與人血清白蛋白和人α-1酸性糖蛋白結合。在患者中，多劑量給予來那替尼后其平均穩態表觀分布容積（Vss/F）為6433L。

3. 代謝

來那替尼主要的代謝酶是肝臟CYP3A4，少量的被含黃素單氧酶（FMO）代謝。口服來那替尼后，在血漿中主要以原藥形式存在；在健康的受試者中的研究顯示，以240mg•d^-1的劑量口服給藥，達到穩態時，來那替尼的活性代謝產物M3、M6、M7、M11的系統暴露量（AUC）分別是來那替尼系統暴露量的15%、33%、22%和4.0%。

4. 消除

在癌癥患者中，口服單劑量240mg來那替尼后平均消除半衰期（t1/2）為7~17h；與食物同服時，平均消除半衰期（t1/2）為14h，較長的體內消除半衰期為每日只需服用1次（240mg）提供了依據；口服給藥后的第1天和穩態（第21天）時的平均清除率（CL/F）分別是216L•h^-1和281L•h^-1。

5. 排泄

口服200mg（推薦劑量的0.83倍）放射性標記的來那替尼后，在糞便和尿液中的放射性分別占總劑量的97.1%和1.13%；96h內和10d后的放射性回收率分別為61%和98%。

不良反應^[1]

在ExteNETⅢ期臨床試驗中，常見的不良反應（≥10%）如表2所示。來那替尼引起的最常見的不良反應是腹瀉且主要是1~3級腹瀉。臨床試驗結果顯示，來那替尼給藥組中1~3級腹瀉的發生率明顯高于安慰劑組（95%vs36%）。其他較為嚴重的1~3級不良反應還包括惡心、嘔吐、疲勞、腹痛。在腸道方面，安慰劑對照組的其他所有3~4級不良反應發生率比來那替尼給藥組少4%，而在非腸道方面的不良反應發生率基本相同。來那替尼能導致一定程度的肝損傷而使與之相關的酶水平升高，在ExteNET試驗中，9.7%的患者出現丙氨酸轉移酶（ALT）升高（>2×ULN）；5.1%的患者出現天冬氨酸轉移酶（AST）升高（>2×ULN）；1.7%的患者ALT或AST升高超過5×ULN而導致停止用藥。

藥物相互作用^[1]

1. 使胃酸減少的藥物

在健康受試者中的研究顯示,單用來那替尼與合用來那替尼和蘭索拉唑（質子泵抑制劑，PPI）相比較，Cmax由84.5ng•mL^-1下降到24.5ng•mL^-1，下降了71%；來那替尼的暴露程度亦下降，AUC0-inf由1557ng•h•mL^-1下降到542ng•h•mL^-1，下降了65%；除此之外，達峰時間Tmax延長1.5h，表觀清除率CL/F（167vs.484L•h^-1）及表觀分布容積Vd/F（3333vs9960L）升高近3倍。因此，要避免與質子泵抑制劑合用。H2-受體拮抗劑同樣能使胃酸減少，應避免合用。

2. 強的和中等強度的CYP3A4抑制劑

在健康受試者中，來那替尼與強的CYP3A4抑制劑酮康唑合用，使來那替尼（240mg單劑量口服給藥）的Cmax和AUC分別增加321%和481%，因此應避免合用。其他強的和中等強度的CYP3A4抑制劑還有伊曲康唑、伏立康唑、酮康唑、克拉霉素、洛匹那韋、利托那韋、替拉那韋、奈法唑酮、阿瑞匹坦、西咪替丁、環丙沙星、氟康唑、伊馬替尼等等。

3. 強的和中等強度的CYP3A4誘導劑

在健康受試者中，來那替尼與強的CYP3A4誘導劑利福平合用，使來那替尼（240mg單劑量口服給藥）的Cmax和AUC分別降低76%和87%；來那替尼的活性代謝物M6和M7的AUC也減少37%~49%。其他強的和中等強度的CYP3A4誘導劑還有卡馬西平、恩雜魯胺、米托坦、苯妥英、依法韋侖、依曲韋林、莫達非尼等。

4.p-糖蛋白轉運體

在健康受試者中，來那替尼（240mg多劑量口服）與p-糖蛋白底物地高辛（0.5mg單劑量口服）合用時，使地高辛的平均Cmax和AUC分別升高54%和32%。地高辛濃度的增加可能增加包括心臟毒性在內的不良反應發生的風險，因此應該調整兩者合用時的推薦劑量。

主要參考資料

[1]李吉輝,王德鑫,趙冬梅.口服HER酪氨酸激酶抑制劑——來那替尼[J].臨床藥物治療雜志,2017,15(08):10-14.