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曲氟胸苷，化學名：5-三氟甲基-2-脫氧尿苷，對單純皰疹病毒(HSV-1和HSV-2)作用最強，對腺病毒、牛痘病毒、巨細胞病毒、帶狀皰疹病毒亦具一定作用，對阿昔洛韋耐藥的皰疹病毒有效。其三磷酸衍生物可結合進DNA并與三磷酸胸腺嘧啶脫氧核苷競爭性地抑制DNA多聚酶。對病毒DNA和宿主細胞的DNA無選擇性。適用于單純皰疹性角膜炎、結膜炎及其他皰疹性眼病。
曲氟胸苷
現有醫學研究表明，以曲氟胸苷為主要活性成分的藥物還能夠作為一種抗癌的核苷類藥物，主要用于結直腸癌的治療，特別是結腸癌患者的早期治療上，曲氟胸苷能夠直接和癌癥的DNA互相作用，使得DNA不能正常行使功能，其作用機理與氟嘧啶、奧沙利鉑和依立替康都不同，二期臨床試驗表明含有曲氟胸苷活性成分的藥物對于以上三種藥物都不能有效治療的結腸癌患者有著不同的療效。
目前制備曲氟胸苷主要有以下三種方法：
①以三氟尿嘧啶為起始原料，采用六甲基硅胺氮烷保護后再與1-氯-2-脫氧-3,5-二-O-對氯苯甲酰基-D-核糖對接，再脫去保護基得到曲氟胸苷，收率60％。
②以2’-脫氧尿苷為起始原料，以三氟碘甲烷為三氟甲基試劑，在雙氧水與硫酸亞鐵作用下一步合成，通過柱色譜分離得到曲氟胸苷，收率58％。
③以2’-脫氧尿苷為起始原料，以三氟甲基亞磺酸鈉為三氟甲基試劑，0℃加入叔丁基過氧化氫，溫度升高至室溫進行一步合成，通過硅膠柱分離得到曲氟胸苷，收率57％；其中，2’-脫氧尿苷、三氟甲基亞磺酸鈉和叔丁基過氧化氫的物質的量之比為1：3：5，TLC跟蹤反應，倘若反應24小時后反應底物仍未完全反應，可再次加入3個摩爾當量的三氟甲基亞磺酸鈉和5個摩爾當量的叔丁基過氧化氫繼續反應。
路線①反應路線相對較長，經三步反應，所采用的試劑和溶劑種類較多，操作較復雜，收率較低；
路線②和③類似，反應機理也類似，但是路線②中采用的三氟碘甲烷的成本較路線③的三氟甲基亞磺酸鈉高很多，且為氣體，需要低溫下制備成二甲基亞砜溶液，溫度稍高，極易揮發，操作麻煩，相比較而言，路線②不如路線③操作簡單、方便，收率基本一致，但成本很高。
路線③的主要問題是收率較低，即使是TLC監測到反應底物未完全反應后再次加入試劑繼續反應，最終獲得產物的收率也不高，并且后處理采用過硅膠柱的方法，應用于工業化生產時操作有困難。
1、制備5-三氟甲基-2,4-雙(三甲基甲硅烷氧基)嘧啶
稱取2.40kg的5-三氟甲基尿嘧啶加入50L的反應瓶中，加入14.8L的HMDS，滴入60ml的TMSCl，在110℃的溫度下反應3h。減壓蒸餾，收集穩定餾分(130℃，真空度：0.090mpa)的產品，得到3.66kg的5-三氟甲基-2,4-雙(三甲基甲硅烷氧基)嘧啶，計算反應收率為85.0％。
2、制備1-(2’-脫氧-3，5-二-O-對氯苯甲酰基-β-D-呋喃糖基)-5-三氟甲基尿嘧啶
將3.66g上述步驟制備的5-三氟甲基-2，4-雙(三甲基甲硅烷氧基)嘧啶，36.6mg的Dowex50W-X2樹脂和50mL氯仿加入100mL搪瓷反應瓶中，在25℃的溫度下攪拌10min，待固體基本溶解后，向混合體系中加入3.72g的1-氯-2-脫氧-3,5-二-O-對氯苯甲酰基-D-核糖，再攪拌12h，過濾。反應完畢后再向體系中加入20mL濃度為1mol/L的鹽酸，攪拌15min，再次向體系中補加20mL的水，攪拌15min后，分液。往有機相中加入10mL飽和食鹽水洗滌一次后，加入2g無水硫酸鈉干燥，過濾，再對有機溶劑減壓濃縮，所得粘稠物加入無水乙醇(12mL)-正己烷(30mL)混合溶液攪拌，過濾后得到的固體轉移至100mL玻璃反應瓶中，加入60mL的無水乙醇升溫至85℃，待固體全部溶解后，進行降溫攪拌析晶，降至20℃后過濾。過濾得到的固體在50℃條件下鼓風干燥過夜，最后得2.70g的曲氟胸苷中間體1-(2’-脫氧-3，5-二-O-對氯苯甲酰基-β-D-呋喃糖基)-5-三氟甲基尿嘧啶。
3、制備曲氟胸苷
稱取169.50mg甲醇鈉加入到18mL的無水甲醇中，降溫至10℃～15℃，加入上述方法制備的1.80g的曲氟胸苷中間體，在溫度為15℃的條件下保溫攪拌3小時后，反應完畢。
然后在15℃的條件下，向體系中加入氯化氫的甲醇溶液，調節pH值至6，再將濾液減壓濃縮后，加入6mL的氯仿，攪拌30min后過濾，濾餅加入6mL的丙酮再次進行攪拌過濾，最后對濾液濃縮后得到類白色固體。
將得到的類白色固體加入1.6mL丙酮溶解，再向上述混合體系中加入10mL二氯甲烷，在室溫下攪拌2h后過濾，所得到的濾餅用二氯甲烷洗滌后，再用在40℃的條件下，鼓風干燥得745.81mg的曲氟胸苷。
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[2] 袁金橋, 代永智, 劉虎, & 蔡劍. 高純度曲氟尿苷的制備方法. CN106220699A.
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