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70356-09-1 / 阿伏苯宗的制備

背景及概述[1][2]

陽光是世間萬物賴以生存、不可缺少的物質,適量的紫外線照射有助于人體健康、增強人的體質,但是如果長時間將皮膚暴露于陽光下,280~320 nm 的中波紫外線和320~400 nm 的長波紫外線會對人體造成傷害。因此,為了使人體免受紫外線輻射的傷害,我們把具有安全、高效吸收紫外線的紫外線吸收劑廣泛應用于紡織品、涂料、防曬霜、化妝品等產品中。

紫外線吸收劑有很多種類,其中苯酮類紫外線吸收劑被廣泛使用,該類吸收劑有較大的實際研究價值。阿伏苯宗[化學名稱: 1-( 4-叔丁基苯基)-3-( 4-甲氧基苯基)丙烷-1,3-二酮]就屬于苯酮類紫外線吸收劑,也是一種很重要的有機合成中間體。

目前,合成阿伏苯宗的方法主要有:①縮合加成消去水合法,即對甲氧基苯乙酮與對叔丁基苯甲醛經過縮合,溴加成,消去成炔,水合得到產品,產率為58% ,該方法路線長、成本高、產量低;②克萊森酯縮合法,即對甲氧基苯乙酮與對叔丁基苯甲酸甲酯反應,產率為63.6% ,該方法成本低、易操作,但產率較低; ③醛酮縮合法,即對甲氧基苯乙酮與對叔丁基苯甲醛經過縮合成醇,氧化得到,產率為34.6% ,該方法易操作、成本高、產量低。

應用

阿伏苯宗(Avobezone)是一種合成的紫外線吸收劑,是一種良好的UV-A(>320nm)型紫外線吸收劑,可阻擋全波段(320~400nm)的UVA,為高效的寬光譜油溶性UVA濾光劑,與其它的UVB防曬劑復配,可提供全部UVA和UVB保護,用于預防光致皮膚癌。

研究發現阿伏苯宗可顯著破壞PHB和c-Raf1兩個蛋白質之間的相互作用,并通過分子生物學實驗和細胞學實驗首次證實了阿伏苯宗能夠顯著抑制結腸癌細胞的轉移,擴展了阿伏苯宗的應用范圍,提高了其應用價值。與傳統化療藥物相比,阿伏苯宗靶向腫瘤的特異性高,副作用較小且副作用應對措施較為明確。

與現有的腫瘤靶向藥物相比,阿伏苯宗并非靶向單個基因或蛋白質,而是靶標于兩個蛋白質的相互作用,不會對癌細胞內特定分子或單一蛋白質產生持續藥物壓力而導致其產生突變,大大降低了臨床耐藥的出現。

制備[1,3-4]

方法1:采用高活性的對叔丁基苯甲酰氯代替對叔丁基苯甲酸甲酯,選擇氨基鈉做堿,對甲氧基苯乙酮與對叔丁基苯甲酰氯的摩爾比為0.85,在90 ℃恒溫下縮合反應5 h,生成阿伏苯宗,產率可以達到81.5%。該方法路線短、反應時間短、成本低、產率較高,是實現工業化生產較理想的工藝。

阿伏苯宗的制備

具體步驟如下:氮氣保護下在250 mL 三口燒瓶中,7.50 g( 0.05 mol) 對甲氧基苯乙酮溶解于100 mL 無水甲苯中,然后加入2.15 g ( 0.055 mol ) 氨基鈉。加熱并恒溫至40 ℃,在30 min 內滴入12.20 g( 0.0575 mol) 對叔丁基苯甲酰氯,升溫至90 ℃,恒溫反應5 h,有大量固體生成,冷卻至室溫。

在不斷攪拌下加入50% 醋酸使整個體系呈弱酸性( pH = 5~6) ,然后加入飽和NaHCO3洗滌至中性。反應液分層,有機層用無水MgSO4干燥、過濾、壓蒸除甲苯,冷卻得14.5 g 紅棕色粗產品,40 mL無水乙醇進行重結晶得到12.61 g 白色晶體,產率為81.5%,m.p.81~82 ℃

方法2:一種制備阿伏苯宗的方法,該方法包括以下步驟:

步驟1),在縮合反應釜中加入對叔丁基苯甲醛、堿性催化劑和第一溶劑,任選地升溫,向體系中加入對甲氧基苯乙酮,進行縮合反應;

步驟2),調節步驟1得到體系的pH值,任選地進行冷卻,過濾,洗滌過濾得到的濾餅,制得縮合物3-((4-叔丁基)苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮;

步驟3),在氧化反應釜內投入步驟2制得的縮合物、第二溶劑和催化劑,向體系中加入氧化劑,進行氧化反應;

步驟4),向步驟3制得的體系中加入亞硫酸鈉溶液,洗滌,除去第二溶劑,得到粗產品,任選地進行純化,制得阿伏苯宗。

阿伏苯宗的制備

方法3:一種阿伏苯宗的合成方法,包括如下幾個步驟:

1)、烷基化反應以甲苯和氯代叔丁烷為原料,以三氯化鋁為催化劑,反應溫度為23.5℃,反應時間為85min,得到對叔丁基甲苯;優選的,氯代叔丁烷與甲苯的摩爾比為1:1.6;

2)、氧化反應中用高錳酸鉀做氧化劑,將步驟1)中得到的對叔丁基甲苯氧化成對叔丁基苯甲酸;反應溫度為85℃,反應時間為8.5h,對叔丁基甲苯與高酸鉀的摩爾比為1:3,所述高錳酸鉀氧化劑分5~8次投入。優選的,3 摩爾份的高錳酸鉀氧化劑分6次投入到反應體系中,第一次投入0.9摩爾份,第2次投入0.6摩爾份,第三次和第四次均投入0.5摩爾份,最后一次投入0.3摩爾份,最后一次投入0.2摩爾份,最終收率達到83.1%,純度為98.6%。

3)、酯化反應中以對叔丁基苯甲酸和甲醇為原料,分兩個階段進行反應;第一個階段對叔丁基苯甲酸與甲醇摩爾比為1:3.5,反應時間3h,反應結束后蒸餾,分出水分和甲醇;第二階段再加入3.5摩爾份的甲醇,反應時間5h;反應結束后蒸餾,分出水分和甲醇;優選的,以甲基磺酸為催化劑,對叔丁基苯甲酸與甲醇的摩爾比為1:7,回流反應8h。

4)、酰基化反應以苯乙醚和醋酸酐為原料,以磷鎢酸為催化劑,苯甲醚與乙酸酐的摩爾比為1:1.5,反應時間為4h,反應溫度為115℃;

5)、縮合反應中以對叔丁基苯甲酸甲酯與對甲氧基苯乙酮為原料,以氨基鈉為催化劑,二甲苯為溶劑,對甲氧基苯乙酮與對叔丁基苯甲酸甲酷的摩爾比為1:1.4,反應溫度為100℃,反應時間為5h,最終得到阿伏苯宗。優選的反應溫度為95℃,對甲氧基苯乙酮與對叔丁基苯甲酸甲酯的摩爾比為1:1.4。

主要參考資料

[1] 紫外線吸收劑阿伏苯宗的合成

[2] CN201811032122.3阿伏苯宗在制備抗腫瘤藥物中的應用

[3] CN201510282376.0一種阿伏苯宗的合成方法

[4] CN201510472432.7一種制備阿伏苯宗的方法

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