70374-39-9 / 氯諾昔康的合成和純化方法

背景及概述^[1]

氯諾昔康(Lornoxicam)，化學(xué)名為6-氯-4-羥基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩-〔2，3-e〕-1，2-噻嗪-3-碳乙二酰乙二胺-1，1-二氧化物，分子式：C13H10ClN3O4S2，分子量：371.82。

挪威Nycomed公司開發(fā)的氯諾昔康是1997年10月首次在丹麥上市的。不僅有片劑還有靜脈注射劑、肌肉注射劑。對中度以及重度的腰痛、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、手術(shù)后疼痛、骨關(guān)節(jié)炎的疼痛在臨床上有良好的治療效果。由于其優(yōu)良的鎮(zhèn)痛效果，該藥在2002年在國內(nèi)進口上市，明顯的鎮(zhèn)痛效果，作用強。氯諾昔康具有阿片類藥物的鎮(zhèn)痛效果并且不會引發(fā)不良反應(yīng)，不會發(fā)生成癮性副作用為臨床安全的鎮(zhèn)痛藥，其激活中樞阿片肽系統(tǒng)，引發(fā)內(nèi)啡肽等物質(zhì)的釋放，鎮(zhèn)痛效果顯著。

制備^[1-2]

報道一、

氮氣保護下，向500mL的四口瓶中加入二甲苯200mL、6-氯-4-羥基-2-甲基-2-H-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪羧酸甲酯-1,1-二氧化物10g、2-氨基吡啶3.65g、對甲基苯磺酸0.6g。加熱至130℃保溫氨解反應(yīng)4小時。取樣送HPLC檢測，當(dāng)反應(yīng)原料6-氯-4-羥基-2-甲基-2-H-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪羧酸甲酯-1,1-二氧化物的含量≤2％時，停止反應(yīng)。

將反應(yīng)液降溫至50℃，在此溫度、壓強為-0.07MPa下，先進行減壓濃縮去溶劑，濃縮反應(yīng)液至30mL，停止?jié)饪s；降溫至20℃，加入二氯甲烷和甲醇的混合溶液50mL，其中二氯甲烷與甲醇的體積比為4:1；升溫至80℃，保溫打漿2小時；之后降溫至30℃過濾即得到氯諾昔康粗品。粗品濕重為10.8g，純度為98.50％，收率為88.65％。

氮氣保護下，氯諾昔康粗品10.8g加入500mL四口瓶中，加入二甲苯和1,4-二氧六環(huán)混合溶劑378mL，其中二甲苯與1,4-二氧六環(huán)的體積比為1:14，加熱溶清；在溶清狀態(tài)下加入活性炭0.6g，反應(yīng)體系回流狀態(tài)下脫色2小時；于100℃下保溫養(yǎng)晶5小時，保溫進行過濾，過濾后收集濾液，在攪拌下將濾液降溫至50℃冷卻析晶，析出氯諾昔康黃色固體；15℃下減壓過濾，收集濾餅濕重11.2g，放于60℃真空烘箱中-0.07MPa壓強下減壓干燥24小時，獲得黃色固體氯諾昔康10.5g。取樣送HPLC檢測，其純度為99.64％，收率為96.87％，。

報道二、

第一步：2-N-甲基-2-N-Boc-乙酰(2-吡啶基)胺的制備(I)

Boc-肌氨酸190kg，溶于800kgTHF中，加入HOBt150kg,三乙胺120kg，零度下分批加入220kgEDCi,加入完畢后，室溫反應(yīng)2h，反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)體系中滴加2-氨基吡啶的四氫呋喃溶液(110Kg2-氨基吡啶溶于150kgTHF中)，1h滴加完畢，室溫反應(yīng)過夜。反應(yīng)節(jié)后出，過濾，濾液減壓回收THF，殘留物加入300kg甲醇，500kg稀鹽酸，加熱回流1h，反應(yīng)結(jié)束好，減壓回收大部分甲醇，零度滴加1mol/L的氫氧化鈉溶液，至pH＝9左右，500kg乙酸乙酯萃取，無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液減壓回收200kg乙酸乙酯，冷卻結(jié)晶，得淡黃色固體粉末141kg,收率93％。

第二步：5-氯-3-[[N-甲基-N-(乙酰氨基吡啶)]磺酰基]-2-噻吩甲酸甲酯的制備(II)

2-N-甲基-2-N-Boc-乙酰(2-吡啶基)胺95kg,溶于150kg乙酸乙酯中，加入60kg三乙胺，冷卻至0度，滴加5-氯-3-氯磺酰基噻吩-2-碳酸甲酯的乙酸乙酯溶液(150kg5-氯-3-氯磺酰基噻吩-2-碳酸甲酯溶于150kg乙酸乙酯中)，2h滴加完畢，升溫至室溫反應(yīng)4-6h，反應(yīng)結(jié)束后，加入300kg冰水水洗，乙酸乙酯層無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓回收100kg左右乙酸乙酯，冷卻結(jié)晶，得淡黃色固體粉末181kg,收率90％。

第三步：氯諾昔康的制備(III)

5-氯-3-[[N-甲基-N-(乙酰氨基吡啶)]磺酰基]-2-噻吩甲酸甲酯48.5kg、27％甲醇鈉(80kg)和無水甲醇60kg,攪拌回流反應(yīng)2h，冷卻，加水(120l)稀釋，用10％鹽酸調(diào)至中性，蒸除溶劑。剩余物冷卻后用10％碳酸氫鈉調(diào)制pH8-9。過濾，濾餅經(jīng)水洗、干燥，乙酸乙酯重結(jié)晶得黃色固體42kg,收率87％。

報道三、

氮氣保護下，向500ml四口瓶中加入二甲苯200ml，6-氯-4-羥基-2-甲基-2-H-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪羧酸甲酯-1,1-二氧化物10g，2-氨基吡啶3.65g，加熱，160℃下蒸餾反應(yīng)，使用本發(fā)明所述裝置，反應(yīng)生成的甲醇與二甲苯一起沸騰。蒸餾反應(yīng)得到的甲醇與二甲苯的混合氣體冷凝后得到冷凝液，進入裝有5g H2SO4/Fe2O3固體超強酸催化劑的裝置中，吸附冷凝液中的甲醇，吸附后的二甲苯經(jīng)U型管回流至反應(yīng)體系中循環(huán)使用，甲醇的吸附量為205mg/g。蒸餾反應(yīng)得到的反應(yīng)液減壓濃縮，濃縮反應(yīng)液至100ml，降溫至室溫，過濾得到氯諾昔康粗品，再采用1,4-二氧六環(huán)進行精制得到氯諾昔康11.81g。收率為98.4％，純度為99.93％。H2SO4/Fe2O3固體超強酸催化劑經(jīng)強酸洗脫后能夠重復(fù)使用。

純化方法^[4]

將12g氯諾昔康粗品(純度98.7％)溶于500ml異丙醇-丙酮(0.8∶1)中，加到柱上方，柱子長20cm，直徑3cm，柱壓0.1pa，再泵入異丙醇-丙酮(0.8∶1)進行柱層析，流速為2.0cm/min，柱溫保持45℃，開始計時、取樣，跟蹤監(jiān)測，進行分段收集，收集氯諾昔康洗脫液，用水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，蒸除溶劑，得氯諾昔康純化品8.93g，收率74.4％，熔點225℃，純度99.2％。

凍干工藝^[5]

一種注射用氯諾昔康的凍干工藝

所述凍干工藝依次包括下列步驟：

（1）預(yù)凍：將氯諾昔康制品轉(zhuǎn)移至凍干機的冷凍箱中，氯諾昔康制品在凍干機內(nèi)通過板層傳導(dǎo)冷量，調(diào)節(jié)凍干機內(nèi)板層的溫度，將板層上氯諾昔康制品的溫度降至-35℃，保溫0.75小時；待保溫結(jié)束后，將凍干機的冷阱的溫度降至-50℃，開始抽真空，降低所述冷凍箱腔體內(nèi)的壓力；

（2）一次升華干燥，采用六段式階梯升溫：a. 將所述板層內(nèi)的冷媒直接加溫至-5℃，升溫速率為1.5℃/min，保溫1小時；當(dāng)所述冷凍箱腔體內(nèi)的真空度達到15 Pa時，向所述冷凍箱腔體內(nèi)自動進行脈動滲氣，當(dāng)所述冷凍箱腔體內(nèi)的真空度達到25Pa時停止?jié)B氣；

b. 將所述冷媒直接加溫至 0℃，升溫速率為1.5℃/min，保溫1小時，在加溫的同時向所述冷凍箱腔體內(nèi)脈動滲氣，當(dāng)所述冷凍箱腔體內(nèi)的真空度達到15Pa時，自動進行脈動滲氣，當(dāng)所述冷凍箱腔體內(nèi)的真空度達到25Pa時停止?jié)B氣；

c. 將所述冷媒直接加溫至5℃，升溫速率為1.5℃/min，保溫2小時，在加溫的同時向所述冷凍箱腔體內(nèi)脈動滲氣，當(dāng)所述冷凍箱腔體內(nèi)的真空度達到15Pa時，自動進行脈動滲氣，當(dāng)所述冷凍箱腔體內(nèi)的真空度達到25Pa時停止?jié)B氣；

d. 將所述冷媒直接加溫至10℃，升溫速率為1.5℃/min，保溫2小時，在加溫的同時向所述冷凍箱腔體內(nèi)脈動滲氣，當(dāng)所述冷凍箱腔體內(nèi)的真空度達到15Pa時，自動進行脈動滲氣，當(dāng)所述冷凍箱腔體內(nèi)的真空度達到25Pa時停止?jié)B氣；

e. 將所述冷媒直接加溫至15℃，升溫速率為1.5℃/min，保溫2小時，在加溫的同時向所述冷凍箱腔體內(nèi)脈動滲氣，當(dāng)所述冷凍箱腔體內(nèi)的真空度達到15Pa時，自動進行脈動滲氣，當(dāng)所述冷凍箱腔體內(nèi)的真空度達到25Pa時停止?jié)B氣；

f. 將所述冷媒直接加溫至25℃，升溫速率為1.5℃/min，保溫1小時，在加溫的同時向所述冷凍箱腔體內(nèi)脈動滲氣，當(dāng)所述冷凍箱腔體內(nèi)的真空度達到22Pa時，自動進行脈動滲氣，當(dāng)所述冷凍箱腔體內(nèi)的真空度達到33Pa時停止?jié)B氣；

（3）再次升華干燥：將所述冷媒直接加溫至45℃，升溫速率為1.5℃/min，當(dāng)所述氯諾昔康制品溫度到達35℃時，保溫4小時，保溫的同時停止?jié)B氣，使所述冷凍箱內(nèi)的空間保持極限真空，真空度低于2Pa，最后出箱，得到注射用氯諾昔康產(chǎn)品。

在預(yù)凍前，所述氯諾昔康制品的初始狀態(tài)為液態(tài)，氯諾昔康制品中氯諾昔康的含量為4.0mg/mL。

在所述一次升華干燥過程中，滲進的氣體均為無菌凈化空氣，無菌凈化空氣的溫度為常溫，即25℃左右。

參考文獻

[1][中國發(fā)明]CN202011558454.2氯諾昔康的合成方法

[2][中國發(fā)明]CN201710277910.8一種非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥氯諾昔康的制備方法

[3] [中國發(fā)明] CN202110760354.6 高純度氯諾昔康的合成方法

[4] [中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)] CN200910147825.5 氯諾昔康化合物及其純化方法

[5] [中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)] CN201611097663.5 一種注射用氯諾昔康的凍干工藝