70374-39-9 / 氯諾昔康具有較強的鎮痛和抗炎作用

【背景及概述】^[1][2]

近年來，隨著炎癥病理學的研究進展，選擇性作用于僅在炎癥過程中產生的環氧化酶2(COX2)，已成為新一代非甾體抗炎藥(NSAIDs)的重要發展方向之一。COX 通常表達幾乎所有的細胞，而COX2則因各種炎癥因子的刺激而表達。以阿司匹林、消炎痛為代表的NSAIDs，對炎癥患者的治療作出了巨大貢獻，但由于同時抑制COX 和COX2，常引起消化道副作用。已知COX 通常在炎癥部位產生，COX 基因和蛋白在炎癥過程中很少變動的特征，因此，針對COX2選擇性抑制的藥物研究是解決這一問題的重要方面。目前，治療慢性炎癥性疾病的藥物品種很多，習慣上是按化學分類，分為甾體抗炎藥(SMDs)、非甾體抗炎藥(NSAIDs)等。臨床則按選藥的先后分為一線藥物(SMDs或NSAIDs)和二線藥物（金鹽、D-青霉胺、氯喹、免疫調節藥等）。非甾體抗炎藥治療類風濕性關節炎(rheumatoid a~uftis，RA)的臨床特點是起效迅速、可迅速減輕炎癥性腫脹、緩解疼痛和改善功能。RA是一種慢性炎癥性疾病，雖然主要影響滑膜關節，但被認為是一種全身性疾病。最近幾年，很多新藥被用于RA的治療，包括金鹽、D-青霉胺、甲氨蝶呤。對這類病主要的治療藥仍然是NSAIDs，這類藥物被認為是通過抑制前列腺素(PGs)的合成而減弱炎癥過程，減輕關節的強直、腫脹和疼痛。

氯諾昔康，化學名為6-氯-4-羥基-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-噻吩并[2，3-e]-1， 2-噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物，商品名為可塞風，分子量371.82，分為注射劑、片劑等劑 型。氯諾昔康屬于非甾體類抗炎鎮痛藥，具有較強的鎮痛和抗炎作用。臨床上用于各種急性輕度至中度疼痛和風濕性疾病引起的關節疼痛和炎癥。

【適應癥】^[3]

氯諾昔康用于急性輕度至中度疼痛和由某些類型的風濕性疾病引起的關節疼痛和炎癥。

【規格】^[4]

粉針劑：8mg；片劑： 7.5mg。注射劑：4mg/支。

【用法用量】^[4]

類風濕性關節炎：口服本品，每日1次，每次15mg；骨關節炎為每日7.5mg。注射用粉針劑應用注射用水溶解，一定要緩慢地肌注。首劑量為8mg，如不能止痛可以再注射 8mg，但不能超過24mg；以后每日2 次，每次8mg，不得超劑量注射。

【藥理作用及作用機制】 ^[5]

氯諾昔康可通過多種機制發揮作用：①在外周可通過抑制環加氧酶的活性而抑制炎癥部位前列腺素的生物合成。②不抑制5-脂質氧化酶的活性，因而不抑制白三烯的合成，也不將花生四烯酸向5 -脂質氧化酶途徑分流，而白三烯可抑制脊髓的傷害感受器的沖動過程，因而可通過激活內源性阿片神經內啡肽系統而產生中樞鎮痛作用。③ 抑制內毒素刺激下一氧化氮的生成，對可誘導的一氧化氮合酶起作用。④ 抑制內毒素介導的單核細胞IL-6的合成，降低TNF-α和TNF-β的活性 。

【藥代動力學】^[5]

1. 吸收和分布

口服、肌注氯諾昔康的生物利用度為100％ ，并可在多次給藥后快速達到穩定的血漿濃度。藥物血漿峰濃度、血漿濃度達峰時間和血漿濃度一時間曲線下面積均與劑量呈正比，在多次給藥后，氯諾昔康并不出現蓄積。

2.代謝和排泄

氯諾昔康的血漿清除半衰期為3～5 h、平均4 h，這比其他昔康類NSMDs的半衰期短，累積風險少耐受性高。氯諾昔康可完全代謝，主要被代謝為無活性的5 r_羥基氯諾昔康，經腎臟和腸道排泄，5 一羥基氯諾昔康的消除半衰期為1 1 h。有數據表明，氯諾昔康消除半衰期存在很大的個體差異，這提示存在著多型性代謝，其代謝產物出現的速率與原形氯諾昔康從血漿中的消失速率成正比，以代謝產物形式被完全排泄 ]。

3.在動物體內轉運研究

口服氯諾昔康在大鼠體內的分布，雄性大鼠單劑口服氯諾昔康0.3 mg／kg，1 h后大部分組織放射性都達到最大量。服藥后1 h肝和腎的放射性活性分別是血漿的2.9和1.4倍，其他組織的水平或者與血漿相似或者低于血漿。隨后大部分組織的放射性均降到與血漿平行的水平。雄性大鼠和雌性大鼠的分布模型相似，但雌性的大部分組織放射性高于雄性。在妊娠的第l2和18天，胎兒的放射性水平在每個時間點都低于母體血漿的20％，表明低的胎盤轉運。在乳汁中，最高的放射性水平是在哺乳大鼠給藥后8 h，這時的濃度是血漿的6.08倍，然而乳汁濃度比血漿濃度下降的更快。

【不良反應】^[3]

可引起頭暈、頭痛、胃腸功能障礙，例如胃痛、消化不良、惡心、嘔吐等。

【藥物相互作用】^[4]

氯諾昔康的相互作用較多，與ACEI、抗凝血藥、其他非甾體解熱抗炎藥、利尿藥、降糖藥、鉀制劑、甲氨喋呤、西米替丁、地高辛應避免合并用藥。

【注意事項】^[6]

1. 禁忌證 對本品成分過敏者、孕婦、哺乳期婦女、18 歲以下患者。

2. 慎用 輕至中度肝腎功能不全者、有胃腸道出血或十二指腸潰瘍病史者、凝血障礙者、哮喘患者。

3 . 可引起皮膚潮紅或注射部位疼痛、發熱、刺痛等，肌內注射時間應大于5秒，靜脈注射時間應大于15秒。還可能出現躁動、血壓升高、心悸、寒戰、多汗、白細胞減少、血小板減少及排尿障礙等不良反應，但發生率低于1%。

【合成】^[7]

一種非甾體抗炎鎮痛藥氯諾昔康的制備方法，包括如下步驟：

第一步：2-N-甲基-2-N-Boc-乙酰(2-吡啶基)胺的制備

Boc-肌氨酸與2-氨基吡啶溶解在THF，DMF，或者乙腈中，以EDCI/HOBT為縮合劑，合成酰胺，然后在酸性條件下脫Boc保護，制得2-N-甲基-2-N-Boc-乙酰(2-吡啶基)胺(I)；具 體反應如下：

第二步：3-[[N-甲基-N-(乙酰氨基吡啶)]磺酰基]-2-噻吩甲酸甲酯的制備(II)

2-N-甲基-2-N-Boc-乙酰(2-吡啶基)胺溶于乙酸乙酯中，加入縛酸劑，室溫下滴加5-氯-3-氯磺酰基噻吩-2-碳酸甲酯的乙酸乙酯溶液，室溫反應制備5-氯-3-[[N-甲基-N- (乙酰氨基吡啶)]磺酰基]-2-噻吩甲酸甲酯(II)；具體反應如下：

第三步：氯諾昔康的制備(III)

5-氯-3-[[N-甲基-N-(乙酰氨基吡啶)]磺酰基]-2-噻吩甲酸甲酯(II)溶于叔丁醇 中，加入相應的叔丁醇鈉，回流反應制備氯諾昔康(III)；具體反應如下：

【主要參考資料】

[1] 王京燕; 王洪權. 新的非甾體抗炎藥物氯諾昔康. 解放軍藥學學報, 2002, 18.4: 215-217.

[2] 鄭艷彬; 李雪寧. 非甾體抗炎藥氯諾昔康. 國外醫藥: 合成藥. 生化藥. 制劑分冊, 2001, 22.3: 166-169.

[3] 口腔臨床藥物手冊

[4] 最新全科醫師用藥手冊

[5] 瞿浩; 夏瑋. 氯諾昔康的藥理及臨床應用. 山東醫藥, 2011, 51.29: 112-113. -

[6] 臨床處方藥物手冊

[7] 姚文瑾.一種非甾體抗炎鎮痛藥氯諾昔康的制備方法. CN201710277910.8 ，申請日2017-04-25