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氯化噓拍膽堿為白色或幾乎白色的結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，味咸，在水中極易溶解，在乙醇或氯仿中微溶，在乙酸中不溶。氯化琥珀膽堿屬于極化型肌松劑，是筒箭毒堿的合成代用品，其肌肉松弛作用快；持續(xù)時(shí)間短；易于控制；非常適合于在外科小手術(shù)及氣管插管中使用。
一般的，氯化琥珀膽堿由琥珀酷氯與氯化膽堿縮合而得，如反應(yīng)不完全，有可能殘留氯化膽堿等雜質(zhì)。美國(guó)藥典中要求氯化琥珀膽堿中氯化膽堿的含量不能超過(guò)0.3%。
中國(guó)專(zhuān)利CN1062346A采用琥珀酸或其酢為原料，以亞硫酷氯在DMF的催化作用下酷氯化、然后以丙酬為溶劑，與氯化膽堿醋化、乙醇重結(jié)晶制得氯化琥珀膽堿。所述反應(yīng)條件較溫和，且具有工藝流程短的優(yōu)點(diǎn)。但中間體琥珀酷氯的合成，需用到亞硫酷氯酷氯化，產(chǎn)生大量二氧化硫氣體，從而導(dǎo)致嚴(yán)重的環(huán)境污染。
現(xiàn)有制備氯化琥珀膽堿的方法存在產(chǎn)率低、成本高、污染嚴(yán)重等問(wèn)題，因此，研制產(chǎn)率高、成本低的氯化琥珀膽堿的制備方法對(duì)于速效肌肉松弛藥的推廣應(yīng)用有著重要的意義。
為了解決現(xiàn)有的氯化琥珀膽堿合成技術(shù)中存在的問(wèn)題，本發(fā)明提供了一種氯化琥珀膽堿的制備方法，以丁二酸為原料，采用固體光氣度（BTC）作酷氯化試劑，二甲基甲酯胺(DMF)巧作引發(fā)劑進(jìn)行酷氯化，反應(yīng)效率高、副反應(yīng)少、無(wú)二氧化硫污染，具體綠色環(huán)保生產(chǎn)的意義。
本發(fā)明解決技術(shù)問(wèn)題所采用的技術(shù)方案為：
一種氯化琥珀膽堿的制備方法，所述制備方法為：
(1)在反應(yīng)容器中加入琥珀酸、二氯乙燒和二甲基甲酯胺，再于10°C以下緩慢滴加固體光氣-C2H4CI2溶液，加畢升溫至回流反應(yīng)1-2小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，降溫至室溫，得琥珀酷氯的二氯乙燒溶液；
(2)向上述溶液中加入氯化膽堿，升溫至回流溫度反應(yīng)20-50min，減壓蒸饋回收二氯乙燒及除去殘余的氯化氨氣體，加入乙醇，攬拌下采用化晚調(diào)節(jié)反應(yīng)液PH至4-4.5,冷卻至10°CW下結(jié)晶，過(guò)濾，干燥得氯化琥珀膽堿。
作為優(yōu)選，步驟（1)中所述BTC-C2H4CI2溶液的物質(zhì)的量濃度為3mol/L。
作為優(yōu)選，所述琥珀酸、固體光氣、二甲基甲酯胺和氯化膽堿的摩爾比為1:0.75-0.8:0.05:2。
作為優(yōu)選，步驟（1)中所述琥珀酸與二氯乙燒質(zhì)量之比為1:2-4。
作為優(yōu)選，步驟似中所述乙醇的質(zhì)量為琥珀酸質(zhì)量的2倍。
BTC-C2H4CI2體系是一種溫和的酷氯化體系，它具有反應(yīng)條件溫和、反應(yīng)速率快、選擇性好、收率高、三廢少等特點(diǎn)。本發(fā)明的反應(yīng)式如下：
琥珀酸的酷氯化反應(yīng)為快速反應(yīng)，反應(yīng)初期，隨著反應(yīng)時(shí)間的增加，產(chǎn)率逐漸增加，但2小時(shí)后，產(chǎn)率基本保持不變，因此本發(fā)明選擇1-2小時(shí)為最佳反應(yīng)時(shí)間。
琥珀酸的酷氯化反應(yīng)的最佳溫度為體系回流溫度，反應(yīng)溫度過(guò)低時(shí)，分子碰撞和解離速率低，從而導(dǎo)致產(chǎn)率較低；反應(yīng)溫度過(guò)高時(shí)，BTC分解過(guò)快，同樣會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)率較低。
本發(fā)明的有益效果為：
1、采用BTC-C2H4CI2溶液作酷氯化試劑反應(yīng)效率高、副反應(yīng)少、無(wú)二氧化硫污染，具體綠色環(huán)保生產(chǎn)的意義。
2、本發(fā)明所述制備方法制得的氯化琥珀膽堿純度高達(dá)99%以上，收率高達(dá)86%以上。
3、本發(fā)明所述制備方法反應(yīng)條件溫和且工藝簡(jiǎn)單，易于操作，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
在三口瓶中加入琥珀酸11.81g(0.1mol)、二氯乙燒35.43g和DMF0.37g(0.005mol)，再于10°C以下緩慢滴加BTC-C2H4Cl225ml，加畢升溫至回流反應(yīng)1小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，降溫至室溫，得琥珀酷氯的二氯乙燒溶液；于上述溶液中加入氯化膽堿27.93g(0.2mol)，升溫至回流溫度反應(yīng)30min，減壓蒸饋回收二氯乙燒及除去殘余的氯化氨氣體，加入乙醇23.62g，攬拌下采用化晚調(diào)節(jié)反應(yīng)液PH至4.5,冷卻至10°C以下結(jié)晶，過(guò)濾，干燥，得氯化琥珀膽堿31.59g，HPLC純度為99.36%，收率為86.87%。