71-27-2/氯化琥珀膽堿的作用與用途

背景及概述^[1]

氯化琥珀膽堿（suxamethoniumchloride）又稱(chēng)司可林、氯琥珀膽堿、氯化琥珀酰膽堿，化學(xué)名為二氯化2，2’-［（1，4-二氧-1，4-亞丁基）雙（氧）］雙［N，N，N-三甲基乙胺］二水合物，分子式為C14H30Cl2N2O4·2H2O。其屬于去極化類(lèi)肌肉松弛藥，臨床用作全身麻醉時(shí)的肌肉松弛劑，可引起心動(dòng)過(guò)緩、心律失常、心搏驟停等不良反應(yīng)，若超量注射該藥或不配合使用呼吸機(jī)的話，可致人支氣管痙攣或過(guò)敏性休克死亡，屬于B級(jí)有機(jī)劇毒品。因氯化琥珀膽堿使用不當(dāng)而致人、畜死亡的案例屢見(jiàn)報(bào)道，特別是近年來(lái)該藥物被不法分子用于制作毒鏢盜狗，引發(fā)的他殺、誤傷事件時(shí)有發(fā)生，從而成為當(dāng)今司法實(shí)踐中的一個(gè)新問(wèn)題。

作用和用途^[2]

本品為化學(xué)合成的除極型肌松藥。作用機(jī)理為本品與骨骼肌細(xì)胞上的N₂膽堿受體結(jié)合后，引起神經(jīng)接頭終板后膜長(zhǎng)時(shí)間除極，導(dǎo)致神經(jīng)肌肉間的傳遞阻斷，從而發(fā)揮肌肉松弛作用。本品靜注后在血液中迅速被血漿假性膽堿酯酶逐步水解為琥珀酸和膽堿。由于快速代謝，只有本品給藥量的10%～15%到達(dá)作用部位，發(fā)揮肌松作用。本品不易透過(guò)血腦屏障，靜注后30秒顯效，約在2分鐘內(nèi)達(dá)高峰，持續(xù)3～5分鐘。用藥后常出現(xiàn)短時(shí)間肌束震顫，但本品肌松作用快而完全，1分鐘內(nèi)即轉(zhuǎn)為松弛。肌松作用從頸部肌肉開(kāi)始，逐漸波及肩胛、腹部和四肢。本品靜注后約90%在血漿中被分解，約2%的原型藥經(jīng)腎排泄，其余部分在肝臟被膽堿酯酶分解，從而使本品的肌松作用減弱和很快消失。故為了使其維持較長(zhǎng)時(shí)間的藥效，臨床可適當(dāng)?shù)亻g隔時(shí)間反復(fù)靜注或采取靜脈滴注的方法。

臨床上主要用作外科手術(shù)肌肉松弛劑，尤其適用于需短暫肌松的小手術(shù)，如氣管內(nèi)插管、氣管鏡、食道鏡等短時(shí)操作，靜滴也適用于較長(zhǎng)時(shí)間手術(shù)。

不良反應(yīng)^[2]

1.肌肉酸痛和震顫反應(yīng)：表現(xiàn)為胸腹和肩胛肌肉酸痛。如肌肉震顫頻繁時(shí)，可能引起呼吸不規(guī)則或麻痹，故使用本品前必須準(zhǔn)備好人工呼吸設(shè)備和控制呼吸的條件。肌肉震顫尚可能引起眼壓升高，眼瞼不能閉合，故本品禁用于青光眼、視網(wǎng)膜脫離、白內(nèi)障摘除術(shù)患者。

2.高血鉀和心臟反應(yīng)：本品可使細(xì)胞內(nèi)的鉀離子外流進(jìn)入血液，出現(xiàn)高血鉀，進(jìn)而影響心功能，發(fā)生竇性心動(dòng)過(guò)緩、心律失常、心臟暫停等。故本品禁用于原有血鉀升高的患者，如大面積燒傷、神經(jīng)性癱瘓、腹部感染及腎臟疾病等。

3.特異質(zhì)反應(yīng)：本品對(duì)遺傳性膽堿酯酶缺陷的患者易致中毒反應(yīng)，故禁用于這類(lèi)病人。另外本品還禁用于重癥肌無(wú)力、腦外傷、嚴(yán)重外傷、脊髓外傷的患者及孕婦等。

劑量和用法^[2]

注射劑：分別為50mg/1ml、100mg/2ml。成人常用量靜注0.5～1mg/kg，小兒每次1～2mg/kg，作用時(shí)間維持2～5分鐘。如要維持較長(zhǎng)時(shí)間的肌松，可用0.1%溶液靜滴；滴注時(shí)速保持20～40μg/(kg·min)時(shí)，可產(chǎn)生四肢骨骼肌松弛的功效，每次手術(shù)最大用量不宜超過(guò)500～600mg。

相互作用^[3]

抗膽堿酯酶藥，環(huán)磷酰胺、氮芥、塞替哌等抗腫瘤藥，普魯卡因等局麻藥，單胺氧化酶抑制藥，雌激素，吩噻嗪類(lèi)，普魯卡因胺，奎尼丁，卡那霉素，多粘菌素B，新霉素等，均能增強(qiáng)本品作用。

注意事項(xiàng)^[4]

(1)忌在患者清醒下給藥。

(2)嚴(yán)重肝功不全、營(yíng)養(yǎng)不良、晚期癌癥、嚴(yán)重貧血、年老體弱、嚴(yán)重電解質(zhì)紊亂等患者慎用。

(3)接觸有機(jī)磷農(nóng)藥者，已證明無(wú)血漿膽堿酯酶減少或抑制者，方能使用足量。

(4)為解除本品肌松作用引起的短暫纖維顫動(dòng)，可預(yù)先靜脈注射小劑量非去極化肌松藥(維庫(kù)溴銨0.5mg)。

(5)預(yù)先給予阿托品可防止本品對(duì)心臟的作用。

(6)出現(xiàn)長(zhǎng)時(shí)間呼吸停止，須人工呼吸，亦可輸血，注射凍干血漿或其他擬膽堿酯酶藥，但不可用新斯的明。

(7)不宜與硫噴妥鈉混合注射。

制備^[5-6]

方法1：一種氯化琥珀膽堿的制備方法，所述制備方法為：

(1)在反應(yīng)容器中加入琥珀酸、二氯乙烷和二甲基甲酰胺，再于10℃以下緩慢滴加固體光氣-C₂H₄Cl₂溶液，加畢升溫至回流反應(yīng)1-2小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，降溫至室溫，得琥珀酰氯的二氯乙烷溶液；

(2)向上述溶液中加入氯化膽堿，升溫至回流溫度反應(yīng)20-50min，減壓蒸餾回收二氯乙烷及除去殘余的氯化氫氣體，加入乙醇，攪拌下采用吡啶調(diào)節(jié)反應(yīng)液PH至4-4.5，冷卻至10℃以下結(jié)晶，過(guò)濾，干燥得氯化琥珀膽堿。

方法2：以琥珀酸或其酐為起始原料，與亞硫酰氯在DMF催化作用下加熱進(jìn)行酰氯化反應(yīng)，生成化合物（Ⅰ），將酰氯化反應(yīng)液直接用于酯化反應(yīng)，與氯化膽堿在丙酮中反應(yīng)制得氯化琥珀膽堿，其反應(yīng)式為：

具體步驟為：于50ml三口瓶中加入琥珀酸11.8g（0.1mol），亞硫酰氯30g（0.25mol）和DMF數(shù)滴，在60-100℃間反應(yīng)2h，回收未反應(yīng)的亞硫酰氯，抽除氯化氫和二氧化硫氣體得琥珀酰氯（Ⅰ）15.5g。于250ml三口瓶中加入（Ⅰ）11g，干燥的氯化膽堿18g和丙酮7.5ml，加熱回流呈糖漿狀，回收丙酮、抽除氯化氫氣體，加吡啶調(diào)節(jié)至pH4-5，95%乙醇重結(jié)晶得白色固體15.1g，所得產(chǎn)品各檢驗(yàn)項(xiàng)目符合中國(guó)藥典（85版）標(biāo)準(zhǔn)。

主要參考資料

[1] 氯化琥珀膽堿分析測(cè)定的研究進(jìn)展

[2] 臨床常用藥物

[3] 400種注射劑安全應(yīng)用與配伍

[4] 北京地區(qū)醫(yī)療機(jī)構(gòu)處方集·西藥分冊(cè)

[5] CN201510776806.4一種氯化琥珀膽堿的制備方法

[6] CN90106020.8氯化琥珀膽堿合成新工藝