71-30-7/胞嘧啶的制備方法

背景及概述^[1]

胞嘧啶（Cytosine），為白色結晶性粉末，微溶于水和乙醇，不溶于乙醚，熔點300℃，100℃時失去結晶水，300℃時成棕色，320℃；CAS NO.71-30-7，化學名稱：4-氨基-2-羥基嘧啶，是生物體中參與DNA、RNA合成的重要活性原料，為構成核酸的嘧啶堿基之一。胞嘧啶是精細化工、農藥和醫藥的重要中間體，具有廣泛應用。在農藥上，首次發現的胞嘧啶核苷肽型新抗生素，它是一種高效、低毒、低殘留的廣譜性農用抗生素。在醫藥領域，胞嘧啶是一種核酸類物質，可做一種抗病毒藥物，主要用于合成抗艾滋病藥物及抗乙肝藥物拉米夫定，抗癌藥物吉西他賓、以及5-氟胞嘧啶等。

制備^[1]

中間體1具體合成方法為：在2500毫升的圓底燒瓶中，加入尿素180克(3.0摩爾)，原甲酸三乙酯370克(2.5摩爾)，氰乙酸乙酯226克(2.0摩爾)，攪拌回流4小時，不斷觀察回流現象，確保回流均勻穩定。停止反應后，冷卻抽濾，收集黃白色固體，并用丙酮淋洗，烘干，得中間體1，黃白色粉末狀固體294.5克，收率為81%。結構表征：利用核磁共振儀進行質子磁共振（HNMR），記錄下原子在共振下的有關信號如下：¹HNMR(CDCl₃,400MHz)δ:1.35(3H,t,J=7.2,CH3),4.25(2H,q,J=7.2,CH2O),7.65(1H,brs,NH),7.83(1H,brs,NH),8.19(1H,s,CH),11.5(1H,brs,NH).

中間體2具體合成方法為：向2500毫升的圓底燒瓶中，加入無水甲醇1000毫升,分批加入23克(1摩爾)金屬鈉，待金屬鈉完全溶解后加入183(1摩爾)克中間體1，加入5.6克納米氧化鈣粉體（0.1摩爾），加熱至60℃回流3小時，停止反應，冷卻，抽濾收集黃色固體。將所得固體溶于500毫升水中，邊攪拌邊加水，直至黃色固體全部溶解。用稀鹽酸（由濃鹽酸與水的體積比為1:3配制而來）酸化至pH=6~7之間，有沉淀生成，抽濾收集白色固體，并用少量丙酮洗滌。烘干，得中間體2，白色粉末狀固體，53克，收率29%。結構表征：利用核磁共振儀進行質子磁共振（HNMR），記錄下原子在共振下的有關信號如下：¹HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.29(3H,t,J=7.6,CH3),4.24(2H,q,J=7.6,CH2O),7.63(1H,brs,NH),8.26(1H,s,CH);ESI-MSm/z:366.8(2M+H+),184.1(M+H+)。

中間體3具體合成方法為：配制質量分數為10%的NaOH溶液800毫升，加入到2500毫升的圓底燒瓶中，加熱至90攝氏度，加入中間體91.5（0.5摩爾）攪拌15分鐘。迅速冷卻至室溫，而后加入鹽酸酸化pH=5，有白色沉淀生成，抽濾，水洗，烘干，得5-羧基胞嘧啶，白色粉末狀固體，73.6克，收率為95%。結構表征：利用核磁共振儀進行質子磁共振（HNMR），記錄下原子在共振下的有關信號如下：¹HNMR(DMSO-d6,400Mhz)δ:8.87(1H,s,CH),7.76(1H,brs,NH).

脫羧合成胞嘧啶合成方法為：向1000毫升的圓底燒瓶中，加入77.5克（0.5摩爾）中間體3，26.8克（0.5摩爾）氯化銨，500毫升N-甲基吡咯烷酮，通入氮氣保護，攪拌反應均勻后加熱至180℃，并保溫8小時，加熱回流直到較少的氣泡移除，停止反應，冷卻至室溫，加入乙醚150毫升，析出固體過濾，收集白色固體即為最終產物胞嘧啶，干燥，白色晶體狀固體49克，收率為87.0%。結構表征：利用核磁共振儀進行質子磁共振（HNMR），記錄下原子在共振下的有關信號如下：¹HNMR(DMSO-d6,400Mhz)δ:5.90(1H,d,J=6.6,CH),7.61(1H,d,J=6.6,CH),8.54(1H,brs,NH),8.60(1H,brs,NH);ESI-MSm/z:223.0(2M+H+),112.1(M+H+)

參考文獻

[1][中國發明,中國發明授權]CN201410218482.8一種胞嘧啶的合成方法