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71-58-9 / 醋酸甲羥孕酮的作用

背景及概述[1][2]

醋酸甲羥孕酮又名安宮黃體酮,是一種人工合成的類固醇孕激素,由于其具有比天然孕激素更強的選擇性和生物利用率,故而在醫療領域和畜禽養殖產業得到廣泛應用。天然的及合成類的類固醇激素物質通過人類和畜禽代謝排放,但現有城市污水處理系統工藝對其無法有效去除,而畜禽養殖場糞污則往往采用直接排放或經簡單處理后排放、畜禽糞便農用等傳統的處理方式,因此導致類固醇激素物質及其代謝產物在環境中殘留。

如在污水處理廠進出水及規模化養豬場周邊的受納環境中均能檢測到醋酸甲羥孕酮,其濃度范圍為0.9-506ng/L,醋酸甲羥孕酮作為一種內分泌干擾物,具有較高生物活性,據文獻報道,其對水生生物(如斑馬魚)具有生態毒性,除了單獨產生作用改變受試斑馬魚的基因表達、影響其類固醇生成酶的活性以外,還可與其他合成類孕激素(如去氫孕酮)一起產生危害更大的協同作用,損害斑馬魚的生殖能力,降低其產卵率、影響其性器官成熟及形體發育、改變其晝夜節律等。

人類與斑馬魚的基因相似度高達87%,兩者具有相似的生理學特征,因此,環境中殘留的醋酸甲羥孕酮及其他類固醇激素物質可能對人類和水生生物構成潛在的威脅,研究環境中類固醇激素物質的消減技術是非常有必要的。

醋酸甲羥孕酮(medroxyprogesteroneacetate,MPA)是一種孕激素類藥物,在獸藥中被作為促生長劑,廣泛用于安情助長和同步發情等方面以促進動物生長、提高飼料轉化率、節省成本、提高經濟效益,其對人具有廣泛的毒副作用,能引起精神抑郁、過敏等不良反應,甚至引起乳腺癌和不孕不育癥。歐盟成員國早已明令嚴禁在食源性動物飼養管理中使用,我國農業部2002年《動物性食品中獸藥最高殘留限量》文件中明文規定醋酸甲羥孕酮為禁止用于所有食品的動物獸藥,食品中不能檢出。

醋酸甲羥孕酮的作用
醋酸甲羥孕酮

應用[3]

醋酸甲羥孕酮是一種常用的醫藥品,主要用于痛經、功能性閉經、功能性子宮出血、先兆流產或習慣性流產、子宮內膜異位癥、治療晚期乳腺癌、子宮內膜腺癌及腎癌等。大劑量可用作長效避孕針。除此之外作用還體現在月經來潮因子宮內膜失去雌激素和孕激素的支持發生脫落后,能繼續人為地補充雌激素或孕激素特別是孕激素,使“無援”的子宮內膜繼續得到支持,保持繼續增厚的水平,這樣子宮內膜牢固地生長在子宮壁上,為受精卵植入作好了準備,實現了推遲月經的目的。

制備[2]

現有的醋酸甲羥孕酮制備方法是以甲地孕酮物為原料、鈀碳作催化劑、環己烯為還原劑,置于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶劑中,加熱到120℃左右,高溫下反應數小時后生成過渡中間體和醋酸甲羥孕酮的混合物,然后濾去鈀碳,降低溫度,加入鹽酸,使其中的過渡中間體轉位為醋酸甲羥孕酮,最后通過精制得到純度含量符合要求的醋酸甲羥孕酮。

①、醋酸次甲基制備,在反應釜中抽入450份四氫呋喃,加入150份單酯,攪拌,抽入60份原甲酸三乙酯、80份無水乙醇,通氮氣,加入1.5份PTS脫色劑,于34℃保溫反應1小時,再加入1.5份PTS脫色劑,反應1.5小時;將上述反應液降至28℃,依次抽入45份N-甲基苯胺及45份甲醛,升溫至36℃反應2.5小時,將反應液抽入水析釜,降溫至15℃,滴加180份鹽酸30分鐘后于23℃保溫反應1.5小時,-加入1800份飲用水水析,降溫至5℃,攪拌3小時,離心,加入300份水洗至中性,烘干得150份醋酸次甲基、50份水蒸氣和2613份四氫呋喃與水混合液;

②、氫化反應:在反應釜中抽入450份DMF(N,N-二甲基甲酰胺),之后加入步驟①得到的醋酸次甲基,通氮氣,加入24份鈀炭,60份環己烯,加熱至100℃反應2小時40分鐘,過濾至轉位釜,將濾液降至20℃,加入18份鹽酸,加完后在20℃溫度下保溫1.5小時,加入18份碳酸氫鈉溶液,加完降溫至0℃,保溫3小時,離心、加入180份水進行水洗、甩干、烘干得到135份醋酸甲羥孕酮粗品、45份水蒸氣和925份廢水。

③、脫色精制,在脫色釜中加入540份二氯甲烷、810份乙醇、步驟②得到的粗品、13.5份活性炭,加熱至40℃回流脫色30分鐘,過濾至濃縮釜,濃縮母液,降溫至0℃析晶2小時,離心、甩干、烘干得106份醋酸甲羥孕酮精品、20份乙醇蒸汽和269份乙醇與水混合液。

主要參考資料

[1]周潔, 雷貞武, 呂杰強, 孫靜, & 徐肖文. (2005). 保守性手術聯合長效醋酸甲羥孕酮治療中重度子宮內膜異位癥的臨床觀察. 中華婦產科雜志, 40(1), 5-8.

[2] 謝守珍, 王晶, 李德忠, & 顧美皎. (2003). 醋酸甲羥孕酮對卵巢癌裸鼠移植瘤的抗血管生成作用. 南方醫科大學學報, 10(4), 307-310.

[3] 葉思款, 季波, 吳佩茲, & 張麗梅. (2010). 醋酸甲羥孕酮的藥理作用與臨床應用. 中國藥業, 19(1), 63-64.

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