71320-77-9 / 嗎氯貝胺的制備

概述^[1]

新型單胺氧化酶抑制劑嗎氯貝胺是一種可逆性的選擇型氧化酶抑制劑。它沒有早期單胺氧化酶抑制劑(MAOI)如異丙肼、苯乙肼等便用時發(fā)生“奶酪”反應(yīng)、高血壓危相和嚴重肝損害等副作用，該藥抗抑郁的特點是能夠選擇性對單胺氧化酶A型產(chǎn)生抑制作用，而提高腦內(nèi)去甲腎上腺素、多巴胺和5-羥色胺的水平，產(chǎn)生抗抑郁作用。且能改善睡眠質(zhì)量，對警戒或短、長記憶沒有影響，并可減弱對識別功能的影響。在抗抑郁、抗缺氧等方面療效 顯著，尤其適用于伴心、腎疾病的老年抑郁患者。它的療效確切，臨床安全性好，作用譜廣，優(yōu)于現(xiàn)在臨床應(yīng)用的其他抗抑郁藥。

制備^[1]

(1)溴乙胺氫溴酸鹽的合成

在-5℃-0℃下，將40％氫溴酸加入到原料乙醇胺中，m氫溴酸∶m乙醇胺＝5∶1，攪拌，控制體系溫度不超過0℃。滴加完畢后繼續(xù)攪拌反應(yīng)0.5h。反應(yīng)結(jié)束，減壓蒸餾后，得白色針狀結(jié)晶，產(chǎn)品熔點為70-71℃。在該反應(yīng)體系中繼續(xù)滴加同上等量的40％的氫溴酸，待滴加完畢后，加入100-150ml溶劑二甲苯，升溫回流反應(yīng)20-24h，反應(yīng)溫度為120-128℃，減壓蒸餾溶劑，趁熱倒出產(chǎn)品，用環(huán)己酮洗滌兩次，得白色結(jié)晶產(chǎn)物2-溴乙胺氫溴酸鹽，熔點為168～170℃。

(2)4-氯-N-(2-溴乙基)苯甲酰胺的合成

2-溴乙胺氫溴酸鹽中加入5倍量(m∶v)的水，攪拌溶解。在-5℃下滴加與2-溴乙胺氫溴酸鹽等摩爾量的對氯苯甲酰氯和10％NaOH溶液。滴加完畢后，在低溫下攪拌反應(yīng)1h。過濾水洗，得白色固體4-氯-N-(2-溴乙基)苯甲酰胺。

(3)嗎氯貝胺的合成

4-氯-(2-溴乙基)苯甲酰胺中加入7倍摩爾量的嗎啉，攪拌回流，溫度為123-125℃，反應(yīng)10-12h后降溫，加入水和5％NaOH溶液調(diào)節(jié)pH值為11，過濾水洗，石油醚兩次重結(jié)晶，得白色固體嗎氯貝胺，熔點為137.5～138.5℃，含量為99.60％。

不良反應(yīng)^[2]

1、擬NE能效應(yīng)

1.1血壓：MAO分為A型和B型，MAO-A型降解5-HT、NE、多巴胺和腎上腺素，MAO-B型降解5-HT、多巴胺、苯乙胺和苯甲胺。反苯環(huán)丙胺及苯乙肼抑制MAO-A、B兩型，由于抑制胃腸道黏膜和肝臟的單胺氧化酶，故血液兒茶酚胺明顯升高，且抑制時間≥48h，用反苯環(huán)丙胺20mg·d^-1的增壓效應(yīng)在停藥4w后才恢復(fù)正常。相反，嗎氯貝胺在中樞僅抑制MAO-A型，不抑制MAO-B型，在胃腸道黏膜和肝臟抑制MAO也不明顯，故對血液兒茶酚胺水平影響較小，且抑制時間僅為4～8h，故嗎氯貝胺450mg·d^-1的增壓效應(yīng)在停藥3d內(nèi)即恢復(fù)正常。

1.2睪酮：口服嗎氯貝胺400～600mg·d^-1，2～4w，通過抑制MAO而增加NE，導(dǎo)致睪酮分泌增加。睪酮增加能改善性功能，這可抵消嗎氯貝胺增加5-HT能引起的性功能障礙，故嗎氯貝胺無明顯性功能障礙。

1.3褪黑激素：嗎氯貝胺通過抑制MAO而增加NE水平，在松果體增加褪黑激素分泌，從而改善情感性障礙的24h異步節(jié)律。

1.4睡眠：嗎氯貝胺抑制MAO引起NE和5-HT釋放增加，理論上應(yīng)抑制快波睡眠，但實際上嗎氯貝胺300mg·d^-1基本不抑制快波睡眠，當撤除嗎氯貝胺時，快波睡眠反彈也很輕微。

1.5擬交感能效應(yīng)：嗎氯貝胺抑制MAO增加NE能，故引起失眠、頭暈、頭痛、震顫、口干、心悸和出汗，老人易感，與不可逆性、非選擇性MAO抑制劑相比，其失眠、易怒、激越和坐立不安明顯較輕。

2、擬5-HT能效應(yīng)

2.1催乳素單劑量：口服嗎氯貝胺100～300mg·d^-1，3h內(nèi)出現(xiàn)依賴于劑量的血漿催乳素水平升高。機制是嗎氯貝胺抑制MAO，導(dǎo)致5-HT能升高，而垂體5-HT升高可促進催乳素釋放。

2.2惡心：嗎氯貝胺抑制MAO而增加5-HT能，可引起惡心。

3、無抗膽堿效應(yīng)

嗎氯貝胺無抗膽堿能，與三環(huán)抗抑郁藥相比，耐受性良好，其視物模糊、口干和便秘率比丙咪嗪明顯為低。但嗎氯貝胺有擬交感效應(yīng)，后者表現(xiàn)為抗副交感能，即抗膽堿能。

4、過量

觀察6例一次性口服嗎氯貝胺900～20000mg的患者，發(fā)現(xiàn)過量危險性比三環(huán)抗抑郁藥和第2代抗抑郁藥為小。表現(xiàn)為思睡、惡心、反射減退和定向力障礙，無癲癇發(fā)作，無心血管毒性，無呼吸衰竭，無肝臟及其他致命毒性。經(jīng)洗胃、補液后，1～5d內(nèi)恢復(fù)正常，無后遺癥。

藥代動力學(xué)和用法^[2]

1.體內(nèi)過程

口服嗎氯貝胺的達峰時間為1～2h，生物利用度為55%，生物利用度隨劑量增加而增加，血漿蛋白結(jié)合率為50%，主要經(jīng)肝代謝，清除半衰期1～2h，無活性代謝物。

2.肝腎損害

肝硬化患者的清除半衰期明顯延長，故肝功能障礙患者的嗎氯貝胺用量應(yīng)減至正常用量的1/2～1/3，并延長給藥間歇。僅不到1%的藥物以原形經(jīng)尿排出，故中、重度腎功能障礙患者(肌酐清除率<40ml·min)不影響嗎氯貝胺代謝，無需減量，對高齡抑郁癥患者也無需減量。

3.用法

嗎氯貝胺初始劑量100mg·d^-1·Tid，根據(jù)病情，第2w可逐漸增加至200mg·d^-1·Tid。在維持階段，可降至治療量的30%，如同時服西咪替丁，嗎氯貝胺的起始劑量和治療量均應(yīng)減半。

主要參考資料

[1][中國發(fā)明] CN200810162762.6 新型抗抑郁藥嗎氯貝胺的制備方法

[2]嗎氯貝胺片說明書