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【背景及概述】[1][2]
氯喹那多是化學合成的廣譜抗菌劑，對接觸性感染的病原體有效，二十世紀中期上市，可作皮膚外用軟膏、油劑或陰道軟膏的主要抗菌活性成份。由摩納哥Thearmex 藥廠研制生產的普羅雌烯陰道片于19 7 8年首先在法國上市，多年來一直是女性陰道感染治療的一線藥。我國在1997年開始進口使用氯喹那多/普羅雌烯陰道片，商品名為可寶凈，北京協和醫院、廣東中山醫科大學附屬二院等對氯喹那多/普羅雌烯陰道片治療陰道感染作了臨床研究，結果證明其對廣譜的陰道感染具有顯著的療 效。氯喹那多和普羅雌烯的化合物專利均已失效，氯喹那多/普羅雌烯陰道片均 未在中國申請專利，也不符合來中國申請行政保護的條件。經檢索，未見有氯 喹那多/普羅雌烯陰道膠丸地相關報道。
【應用】[2][3]
氯喹那多常與普羅雌烯組成復方制劑使用，除淋球菌感染外，任何原因引起的白帶增多。抗菌譜較廣，對白色念珠菌、陰道毛滌蟲、陰道加特納菌、大腸桿菌、鏈球菌、葡萄球菌、腸球菌素、普通變形桿菌均有效，能迅速消滅感染。可寶凈既具有增強陰道局部抵抗力的作用，又能有效殺滅致病菌。每日1片，連續應用18天。將已經潤濕的片劑放入陰道深部，推薦在晚間應用本藥。給藥途徑：陰道給藥。和所有藥物一樣，該產品可導致部分患者的不良反應，偶有刺激、瘙癢、過敏反應。
氯喹那多/普羅雌烯陰道片中氯喹那多和普羅雌烯具有不同的作用機理，是一種廣譜抑菌劑和陰道粘膜保護劑的組合。其作用具有各自的明顯特點，且不會產生相互作用。氯喹那多在處方中的作用機理為：氯喹那多是一種黃色針狀晶體，略帶刺激性氣味。早在50年代歐洲的許多藥廠對其進行了廣泛的研究，發現它具有抗真菌、滴蟲、細菌(G+和G-)、衣原料和支原體等抗微生物 病原體活性，是一種廣譜抑菌劑。由于其微溶于水，病原體微生物一般通過胞 吞作用而進入病原體細胞，使病原體細胞PH值改變、抑制病原體代謝等最終 導致病原體的死亡，而人體上皮細胞對氯喹那多沒有吞噬功能，因此該藥外用 時對人體的不良反應甚小。
普羅雌烯在處方中的作用機理為：雌二醇的兩個羥 基被甲基和丙基醚化后，極性減弱，使其只能進入粘膜上皮在局部代謝發揮雌 激素功能，達到促進女性陰道上皮粘膜細胞的分化和成熟。合成及分泌糖原的 功效，并可促進Doderlein氏桿菌(陰道嗜酸乳桿菌)的再生，產生乳酸，恢復 陰道正常酸性環境；但不能通過被動擴散穿過陰道壁及富水的組織間隙，不 能到達毛細血管而被吸收，試驗證實局部應用普羅雌烯吸收率小于1％，因此局 部應用普羅雌烯沒有雌激素的全身不良反應。本處方利用了不同作用機制的氯 喹那多和普羅雌烯的各自優勢，為治療和預防女性陰道感染性白帶增多開辟了新途徑。
【制備】[1][4]
方法1：2-甲基-8-羥基喹啉(38.2g，0.24 mol ) 和9 2 % 甲酸(300g ) 加至反應瓶中，攪拌至溶，冷卻至0 ~ 5 ℃ ，通入氯氣，室溫攪拌反應至用重氮苯一乙酸溶液檢測顏色不再變化時反應完全，室溫減壓0.085 MPa條件下驅氯0.5 h后，減壓回收甲酸。剩余物中加入水( 600 m l )，用20 % 亞硫酸氫鈉溶液處理，至淀粉一碘化鉀試紙檢測不變色為止。抽濾，濾餅用水洗滌，減壓干燥后用乙醇重結晶，得黃色針狀結晶1 ( 47.6 g，87.1 % ).
方法2：一種合成氯喹那多的工藝，避免采用氯氣為氯代原料，定量生成氯喹那多，提高了氯代反應的選擇性和收率，同時，避免了氯氣對環境的污染以及以氯氣為氯代原料進行氯代反應的副反應，保證了氯喹那多的質量。本發明所述的合成氯喹那多的工藝，是以8-羥基-2-甲基喹啉為原料，以次氯酸鈉和鹽酸反應生成活性態的氯原子為氯代原料，經過一步氯代反應生成氯喹那多，其反應過程如下：
【主要參考資料】
[1] 崔建彤. 氯喹那多的合成[J]. 中國醫藥工業雜志, 2008, 39(10): 733-733.
[2] 陳云芳；郭華平.氯喹那多/普羅雌烯陰道用軟膠囊組合物. CN03160011.5，申請日2003-09-22
[3] 氯喹那多-普羅雌烯陰道片說明書
[4] 孫濱；張治中；王萌；張彤；李建凱；游亞新.合成氯喹那多的工藝. CN201810331026.2，申請日2018-04-13