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在臨床上，奧美拉唑是一種常用藥物，使用時應詳細了解它的配伍禁忌。
2009 年，美國食品與藥物管理局（FDA）就氯吡格雷與奧美拉唑等藥物相互作用發出藥物安全性信息。根據數據顯示，氯吡格雷與奧美拉唑存在藥物相互作用，如果患者服用奧美拉唑聯合氯吡格雷，奧美拉唑可使氯吡格雷的活性代謝產物及抑制血小板凝集作用減少近一半。
奧美拉唑具有酶抑制作用，可延緩經肝臟細胞色素 P450 系統代謝的藥物（如雙香豆素、安定、苯妥英鈉、華法令、硝苯定）在體內的消除。
當本藥品與上述藥物一起使用時，應酌情減輕后者用量。研究表明，服用安定期間，口服奧美拉唑可致步態紊亂，停用即可恢復正常。服用奧美拉唑一周后，可使單劑量注射地西泮 (安定) 的清除率降低 54%，血藥濃度升高。
奧美拉唑能夠抑制胃酸分泌，從而降低胃液酸度，可能減少地高辛水解，增加其吸收。胃液 pH 值＜3 時，地高辛在胃內水解，導致活性降低或喪失。升高胃液 pH 值的因素可能升高地高辛的生物利用度。
鐵劑主要是在十二指腸及空腸近端以亞鐵離子的形式吸收，胃酸可增加鐵劑的溶解度，促使不被吸收的三價鐵轉化為可被吸收的二價鐵，從而有助于鐵的吸收。
奧美拉唑屬于抑酸劑，可減少胃酸分泌，提高胃內 PH 值。如果在服用鐵劑時同時服用抑酸劑，特別是強效抑酸劑，必然會影響鐵劑的吸收，降低療效。所以，在服用鐵劑糾正貧血期間最好停用奧美拉唑。
奧美拉唑通過抑制 H+-K+-ATP 酶的活性來發揮作用，而甲氨蝶呤的腎清除是通過氫離子依賴性機制進行的，因此懷疑甲氨蝶呤與奧美拉唑有相互作用，關于相互作用的資料有限。
由于聯用兩藥可能導致嚴重后果，應考慮停止奧美拉唑治療，密切監測血漿甲氨蝶呤濃度，并適當地采用亞葉酸解救、充分補液及堿化尿液。
奧美拉唑是脂溶性弱堿性藥物，可能降低酮康唑的生物利用度，減弱其抗真菌作用。
奧美拉唑屬于抗酸藥物，而雙歧桿菌活菌膠囊說明書中提到抗酸藥與本品合用時可減弱其療效。建議奧美拉唑與雙歧桿菌活菌分開服用。
有研究報道稱服用奧美拉唑20mg/天，飲食中與蛋白質結合的維生素B12的吸收率從3.1%降至0.9%；服用奧美拉唑40mg/天，維生素B12吸水率從3.4%降至0.4%。由此推斷出，奧美拉唑可能減少胃腸對飲食中維生素B12的吸收，可能發生血液或神經病變。對于長期使用使用奧美拉唑的患者，應監測維生素B12血清濃度。
奧美拉唑屬于酶誘導劑，與炔丙雌醇合用可能會降低炔丙雌醇的療效。建議奧美拉唑與炔丙雌醇合用時應謹慎，可間隔使用。
臨床試驗分析得出結論，奧美拉唑可能通過抑制肝臟細胞色素P450酶而減弱地西泮的代謝。也有報道稱奧美拉唑與三唑侖和氟西泮聯用，容易發生共濟失調現象這可能是三唑侖和氟西泮的中毒征象。由此看來，奧美拉唑可能升高苯二氮卓類藥物的血清濃度及藥理作用，可能出現毒性反應并可以減弱其在肝臟的氧化代謝。倘若兩藥合用出現相互作用，建議降低苯二氮卓類藥物的劑量，或停用其中一種藥物。
國外臨床試驗研究發現：口服卡馬西平的患者，加用奧美拉唑時，卡馬西平的藥時曲線下面積顯著升高，半衰期顯著延長，清除率顯著下降，增強其藥理作用，可出現惡心、嗜睡、眼球震顫、共濟失調及其他小腦癥狀等中毒反應特征。臨床使用時，需密切監測卡馬西平的血藥濃度和臨床指證，加用和停用奧美拉唑時，應調整卡馬西平的劑量。
國外研究發現：兩藥物聯用后奧美拉唑使得西洛他唑及其活性代謝物OPC-13015的暴露量分別上升了26和6%，因此可以得出奧美拉唑會抑制西洛他唑CYP2C19的代謝過程，使其血藥濃度升高。合用時需謹慎，必要時西洛他唑的使用劑量需減半。
奧美拉唑可影響鹽酸麻黃堿在尿中的排泄，增加鹽酸麻黃堿的半衰期，延長作用時間，特別是容易出現尿保持堿性數日或更長的情況，患者容易出現麻黃堿中毒的現象。合用時鹽酸麻黃堿的用量應調整。
奧美拉唑與苯海索合用，可降低或縮短苯海索的作用。若必須合用時兩者應間隔一定時間服用。
奧美拉唑可以降低地塞米松的胃腸道吸收。合用需謹慎，必要時分開服用。
國內學者通過藥理學試驗分析得出：當兩藥合用時，奧美拉唑會使體內伏立康唑的最大血藥濃度、血藥濃度-時間曲線下總面積增加。兩藥合用時無需調整伏立康唑的劑量，建議將奧美拉唑劑量減半。
奧美拉唑可抑制潑尼松轉化為活性形式，減弱藥效。
奧美拉唑可以使得伊曲康唑的吸收減少，血藥濃度降低。服用伊曲康唑至少2小時后再服用奧美拉唑。
兩藥物合用，奧美拉唑血藥濃度會增加，從而導致胸悶、心悸、頭痛、頭暈、內分泌紊亂等癥狀。兩藥物合用，建議帕羅西汀減量使用。
奧美拉唑為白色或者類白色疏松塊狀物或粉末，用專用溶劑稀釋后為無色透明溶液，而長春西汀為腦血管擴張藥物，兩藥物先后進行靜滴會發現原本澄清的液體會變渾濁，而隨著時間的逐漸推移溶液顏色逐漸加深，變色說明兩藥物溶液混合存在化學反應，這也進一步說明兩藥物間存在配伍禁忌。建議更換輸液器，分開靜滴。
維生素 B6 與奧美拉唑配伍后可變成黃色或茶色；
氨甲環酸與奧美拉唑配伍后可出現白色絮狀物；
復方氨基酸與奧美拉唑配伍可出現白色絮狀渾濁物；
鹽酸氨溴索與奧美拉唑配伍后可出現乳白色渾濁；
奧硝唑與奧美拉唑配伍后可變成黃褐色。
奧美拉唑為弱堿性化合物，在酸溶液中能很快分解，上述藥物多屬酸性藥物，當奧美拉唑與它們配伍時，可發生中和反應，可見 PH 是導致奧美拉唑溶液不穩定的主要因素。
另外，奧美拉唑化學性質非常不穩定，遇酸，熱和光照，氧化劑均易變質降解，當 PH 低于 8 時，很容易發生變色形成沉淀物。
來源：臨床用藥