73590-85-9 / 優菲拉唑的應用及制備方法

背景及概述^[1][2]

埃索美拉唑為奧美拉唑的左旋異構體，由阿斯利康公司研發的全球第一個上市的異構體質子泵抑制劑(PPI)。與奧美拉唑相比，埃索美拉唑在體內代謝速率很慢，所以其生物利用度和血漿濃度高于奧美拉唑，藥效也更為持久。另外埃索美拉唑受肝臟代謝作用小，臨床代謝個體差異小，所以其副作用也更小。埃索美拉唑目前正在逐漸替代奧美拉唑成為臨床治療消化性潰瘍、胃食管反流病等酸相關疾病的首選藥物。埃索美拉唑藥學上可接受的鹽包括鈉、鎂、鋰、鉀、鈣、鍶和銨鹽等等，阿斯利康公司研究認為鈉鹽和鎂鹽做成制劑，藥物發揮的性能更好，所以先后開發了埃索美拉唑鎂腸溶片/膠囊和埃索美拉唑鈉凍干粉兩種劑型。其中埃索美拉唑鎂腸溶片/膠囊的給藥方式更便捷，所以在臨床使用中受到了更多患者的青睞。優菲拉唑為埃索美拉唑硫脒，別名烏非拉唑，主要用于合成埃索美拉唑。

應用^[2-4]

優菲拉唑為埃索美拉唑鈉重要中間體，主要用于制備埃索美拉唑。

1）20mlNMP與二氯甲烷（V:V=1:4）的混合溶劑溶解4g優菲拉唑（1當量），溶液溫度降至0℃，加入0.5當量的N取代的(1R，2S)-1-氨基-2-茚醇和0.25當量的四異丙基鈦酸酯，隨即滴加1當量的過氧化氫異丙苯的NMP與二氯甲烷混合溶劑溶液7ml，20min滴加完畢，升溫至25℃反應6h-10h，加入5ml氨水（10%）溶液終止反應，取樣，HPLC檢測，取樣品繼續處理，加入醋酸水溶液（5%）調節pH=8-9,分層，水相用二氯甲烷（8ml*3）萃取3遍，合并有機相，Na2SO4干燥，過濾，濃縮，乙酸乙酯石油醚重結晶，得淺黃色固體3.1，收率74.0%。

2）手性硫醚物（優菲拉唑）用甲苯溶解后，加入D–（–）酒石酸二乙酯、鈦酸四異丙酯、水構成手性催化體系，然后加入二異丙基乙胺和枯烯過氧化氫進行手性氧化反應，反應結束后加入過氫氧化鉀甲醇溶液，得到埃索美拉唑鉀粗品，對其進行精制后得到埃索美拉唑鉀產品，反應中構成手性催化體系的反應溫度優選40℃～50℃，更優選47℃～50℃；反應時間優選2.5小時。反應中滴加枯烯過氧化氫的溫度及進行氧化反應的溫度優選0℃～10℃，更優選0℃～5℃。反應中使用的氧化劑枯烯過氧化氫甲苯溶液的優選質量濃度為83%～87%，反應如下：

包括以下步驟：

A、奧美拉唑硫醚（優菲拉唑）為起始原料，以D-酒石酸二乙酯和鈦酸四異丙酯為誘導劑，通過過氧化氫異丙苯不對稱氧化成埃索美拉唑(S-奧美拉唑)；奧美拉唑硫醚物、D-酒石酸二乙酯和鈦酸四異丙酯的摩爾比為1:2:1；奧美拉唑硫醚物、過氧化氫異丙苯的摩爾比為1:0.8-1；優選為1:0.9；同時HPLC檢測反應液，砜含量3.0％(面積百分比)，奧美拉唑硫醚含量14.0％(面積百分比)，停止反應。

B、向步驟A的反應液中加入三乙胺:純化水(重量比為2:3)萃取；合并水相，過濾；在-3～2℃下滴加冰醋酸，調節料液pH＝8～9，繼續攪拌，析出大量白色固體；過濾、干燥得到埃索美拉唑；

C、埃索美拉唑用乙酸乙酯混合，室溫下攪拌溶解，向濾液中滴加25％(重量百分比)甲醇鈉-甲醇溶液，室溫攪拌結晶，得大量白色固體，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，45℃真 空干燥得埃索美拉唑鈉白色固體。

制備^[5][1]

方法1：奧美咪唑(化學名：2-巰基-5-甲氧基苯并咪唑)與奧美鹽酸鹽(化學名：2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽)縮合生成奧美硫醚(化學名稱：5-甲氧 基-2[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑)，采用的溶劑優選甲醇、乙醇、乙腈、異丙醇中的一種或一種以上的混合物，更優選甲醇；溫度需要控制在60℃～80℃，優選反應溫度為64～68℃。重結晶采用的溶劑優選乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酮、甲苯中的一種或一種以上的混合物，更優選乙酸乙酯；重結晶的析晶溫度優選0℃～10℃，更優選0℃～5℃。

方法2：向甲醇中加入溶度為60-80%的氫氧化鈉溶液，攪拌均勻后，邊攪拌邊加入2-巰基-5-甲氧基苯并咪唑，再繼續加入2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽，將混合溶液溫度升至85-90℃，保溫2-3h，待溫度降至20-25℃時，減壓濃縮，加入二氯甲烷，萃取、水洗，回收二氯甲烷后，加入乙酸乙酯，在15-20℃條件下，攪拌結晶4-5h，離心、干燥，得到奧美硫醚（優菲拉唑）。

方法3：2-巰基-5-甲氧基苯并咪唑與2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽縮合生成5-甲氧基-2[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑，即前手性硫醚物（優菲拉唑），并對其進行重結晶精制，溶劑優選甲醇、乙醇、乙腈中的一種或一種以上的混合物，更優選甲醇。反應的溫度需要控制在60℃～80℃，優選反應溫度為60～65℃。重結晶采用的溶劑優選乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酮、甲苯中的一種或一種以上的混合物，更優選乙酸乙酯。

主要參考資料

[1] CN201410757565.4一種埃索美拉唑鎂三水合物的制備方法

[2] CN201310321073.6一種埃索美拉唑的制備方法

[3] CN201310478482.7一種埃索美拉唑鈉的合成及精制工藝

[4] CN201610649597.1一種高純度埃索美拉唑鈉的制備方法

[5] CN201510704493.1埃索美拉唑鎂的制備方法