手機掃碼訪問本站
微信咨詢
研究發(fā)現(xiàn)，芐氨嘧啶類化合物中苯環(huán)的４－位被吸電子基取代而嘧啶的６－位被甲基取代的衍生物具有最好的抗菌活性，其中三甲氧芐氨嘧啶（三甲氧芐氨嘧啶）是應(yīng)用最廣、研究最多的一種廣譜、高效、低毒抗菌活性物質(zhì)，呈白色結(jié)晶性粉末，其在水中溶解度極低，微溶于甲醇、乙醇和丙酮。三甲氧芐氨嘧啶的抗菌譜與磺胺嘧啶類似，單獨使用時即可獲得比磺胺嘧啶更好的抗菌效果；與磺胺嘧啶聯(lián)用時的抗菌效果較單獨使用磺胺嘧啶時高幾倍至幾十倍，甚至具有殺菌作用。
三甲氧芐氨嘧啶對鏈球菌以及大多數(shù)革蘭氏陰性桿菌的抗菌效果均較磺胺嘧啶強，對耐磺胺嘧啶及耐磺胺甲基異唑的菌株也具有明顯的抗菌效果。三甲氧芐氨嘧啶與磺胺嘧啶聯(lián)用對一些常見病癥的治療效果明顯優(yōu)于抗生素，同時還大大減少了耐藥菌株的出現(xiàn)。此外，三甲氧芐氨嘧啶與某些抗生素聯(lián)用也可產(chǎn)生增效作用，如對四環(huán)素抗流感桿菌、抗肺炎雙球菌的作用可增強４～１６倍；對慶大霉素抗流感桿菌、抗肺炎雙球菌的作用可增強４～８倍。
三甲氧芐氨嘧啶與磺胺嘧啶聯(lián)用的抗菌機制為：在細菌細胞內(nèi)，對氨基苯甲酸在二氫葉酸合成酶的催化下形成二氫葉酸，而磺胺嘧啶的結(jié)構(gòu)與氨基苯甲酸相似，在二氫葉酸合成過程中磺胺嘧啶與氨基苯甲酸競爭二氫葉酸合成酶的作用位點，使二氫葉酸的合成受阻；同時，三甲氧芐氨嘧啶能抑制二氫葉酸還原酶的活性，使二氫葉酸還原為四氫葉酸受阻；磺胺嘧啶和三甲氧芐氨嘧啶的連續(xù)阻斷作用使細菌體內(nèi)的四氫葉酸濃度大幅下降，從而阻礙嘌呤、ＲＮＡ及ＤＮＡ的合成，以此阻斷細菌的新陳代謝，達到抗菌甚至殺菌的效果。
有研究指出，三甲氧芐氨嘧啶對菌體酶的抑制作用比哺乳動物大10000倍，并且與人類不同的是，細菌無法直接利用非自身合成的二氫葉酸及四氫葉酸，因此，當(dāng)使用三甲氧芐氨嘧啶抑制人體正常的葉酸代謝時，可用四氫葉酸類似物醛氫葉酸進行緩解。
三甲氧基苯甲醛的結(jié)構(gòu)非常接近三甲氧芐氨嘧啶，是合成三甲氧芐氨嘧啶最常用的主原料。以三甲氧基苯甲醛為原料合成三甲氧芐氨嘧啶有著獨特優(yōu)勢，從而衍生出多種合成路線，最初的合成方法是：三甲氧基苯甲醛與１，３－丙二酸反應(yīng)生成３－（３，４，５－三甲氧基苯基）－丙烯酸，后經(jīng)酯化、還原得到３－（３，４，５－三甲氧基苯基）－丙酸乙酯，再與甲酸乙酯發(fā)生甲酰化反應(yīng)，甲酰化產(chǎn)物與胍閉環(huán)，得到結(jié)構(gòu)非常接近三甲氧芐氨嘧啶的２－氨基－５－（３，４，５－三甲氧基芐基）－４－羥基嘧啶，最后經(jīng)鹵化和氨基化反應(yīng)得到目標產(chǎn)物三甲氧芐氨嘧啶。合成路線如圖１所示。
從根本上來講，三甲氧基苯甲醛法的前３步是定量的經(jīng)典反應(yīng)，收率較高，操作也較簡單；但后４步投料量大、物料損失嚴重、生產(chǎn)成本較高，而且收率也較低，總收率僅為５％～１０％，不適于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。
德國及匈牙利等國相繼于１９７０ｓ年發(fā)表專利，報道了一種以三甲氧基氯芐為原料的三甲氧芐氨嘧啶合成路線：三甲氧基氯芐與氰基乙酸乙酯縮合得到可與胍進行閉環(huán)反應(yīng)的２－氰基－３－（３，４，５－三甲氧基苯基）丙酸乙酯，與胍反應(yīng)得到２，６－二氨基－４－羥基－５－（３，４，５－三甲氧基芐基）嘧啶，該化合物在結(jié)構(gòu)上與三甲氧芐氨嘧啶的唯一區(qū)別就是嘧啶４－位被羥基取代，只需鹵化、脫鹵即可得到目標產(chǎn)物三甲氧芐氨嘧啶。
合成路線如圖２所示。三甲氧基氯芐合成法原料易得，操作簡單，步驟少，各步反應(yīng)投料比均為１∶１，原子利用率較高，收率較高，是一條研究價值高且具有工業(yè)化潛力的綠色工藝路線。
１９６８年，英國專利［１１］提出了以焦倍酚為原料的三甲氧芐氨嘧啶合成路線：先將焦倍酚甲基化得到２，６－二甲氧基苯酚，后與二甲胺縮合得到２，６－二甲氧基－４－（Ｎ，Ｎ－二甲基氨甲基）苯酚，最后經(jīng)２，４－二氨基嘧啶縮合和甲基化得到目標產(chǎn)物三甲氧芐氨嘧啶。合成路線如圖３所示。
[1]萬宇平, 馮才偉, 趙正苗, 張禹, & 韓京朋. (2013). 三甲氧芐氨嘧啶膠體金免疫層析檢測試紙條的研制. 中國乳品工業(yè), 41(2), 24-27.
[2] 高洋洋, 張朝暉, 盧曉宇, 嚴華, 何悅, & 劉鑫等. (2014). 超高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法測定動物源性食品中的三甲氧芐氨嘧啶. 分析試驗室, 33(3), 315-318.
[3] 葉海斌, 許拉, 蓋春蕾, 張偉, 刁菁, & 李天保. (2010). 三甲氧芐氨嘧啶對養(yǎng)殖大菱鲆盾纖毛蟲病治療效果的研究. 齊魯漁業(yè)(4), 7-9.