75-25-2 / 三溴甲烷的毒性如何

概述^【1】

三溴甲烷 (tribromomethane) 又稱溴仿，在工業(yè)上有著廣泛的用途，主要用于測(cè)定礦物的折射指數(shù)及按密度分離各種礦石，另外可作為消毒劑、鎮(zhèn)痛劑、致冷劑、防火化學(xué)品，測(cè)定分子量的溶劑以及有機(jī)合成的中間體。工廠在生產(chǎn)和使用三溴甲烷及貯運(yùn)過(guò)程中，作業(yè)工人會(huì)因接觸三溴甲烷而產(chǎn)生健康損害，發(fā)生意外泄露事故也會(huì)危害人體健康，進(jìn)而對(duì)環(huán)境造成污染。進(jìn)入環(huán)境中的三溴甲烷大多是使用氯氣給水消毒時(shí)的副產(chǎn)物，氯與水中有機(jī)物可形成 300 余種副產(chǎn)物。加拿大學(xué)者將分析到的主要氯化飲水消毒副產(chǎn)物 (chlorinationdisinfection by-products，CBPs) 分為三類: 三鹵甲烷 (THMs，包括三溴甲烷)、鹵乙酸、鹵乙腈。環(huán)境中的三溴甲烷遇堿分解，但在環(huán)境水體中則是高度持久性的化合物，不會(huì)被生物降解，特別是在飲用水中會(huì)長(zhǎng)期停留，從而對(duì)人體造成危害。

三溴甲烷的毒性^【1】

三溴甲烷是一種呼吸系統(tǒng)刺激物、麻醉物以及肝臟毒物，它能通過(guò)呼吸道、口對(duì)人體產(chǎn)生嚴(yán)重毒害，也能經(jīng)黏膜、眼睛甚至皮膚對(duì)人體產(chǎn)生嚴(yán)重毒害作用。過(guò)度暴露的短期效應(yīng)可引起眼、鼻、喉炎癥，誤吞可引起頭痛、頭暈、口齒不清、意識(shí)模糊甚至死亡; 長(zhǎng)期暴露于三溴甲烷可引起肝臟損傷、膀胱癌、結(jié)腸癌以及不良妊娠和發(fā)育等結(jié)局。

急性毒性

三溴甲烷對(duì)雄性大鼠 LD 50 為1 388 mg/kg，雌性大鼠 LD 50為1 147 mg/kg，對(duì)小鼠 LD 50 則在 450～1 550 mg/kg 之間。

亞急性和慢性毒性

大鼠吸入濃度為 0. 25 mg/L 的三溴甲烷蒸汽，每天暴露4 h，經(jīng)過(guò) 2 個(gè)月，發(fā)現(xiàn)大鼠肝腎功能出現(xiàn)異常。

遺傳毒性^【1】

體外實(shí)驗(yàn)中使用人外周血淋巴細(xì)胞進(jìn)行姐妹染色單體交換檢測(cè)三溴甲烷的致突變性，結(jié)果顯示三溴甲烷以劑量-反應(yīng)方式引起姐妹染色單體交換，當(dāng)細(xì)胞暴露于 600 ng/ml 的三溴甲烷時(shí)，姐妹染色單體交換頻率遠(yuǎn)高于控制值。體外研究表明，谷胱甘肽 S-轉(zhuǎn)移酶 T1-1 (GSTT1-1) 在 ＲSJ100 沙門氏菌中能使三溴甲烷等溴化三鹵甲烷活化為致突變中間產(chǎn)物。Stefan 等采用同樣的體外實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)暴露于 5×10－3mol/L 的三溴甲烷時(shí)，GSTT1-1 表達(dá)為陰性的個(gè)體與表達(dá)為陽(yáng)性的個(gè)體的細(xì)胞姐妹染色單體交換頻率無(wú)明顯差異，這可能與 GSTT1-1基因在淋巴細(xì)胞缺乏表達(dá)有關(guān)。對(duì)于 GSTT1-1 表達(dá)為陽(yáng)性的個(gè)體，表達(dá) GSTT1-1 基因的器官和組織在接觸三溴甲烷時(shí)會(huì)產(chǎn)生額外的遺傳毒性。廖靜等應(yīng)用胞質(zhì)分裂阻滯微核法(cytokinesis-block micronucleus test，CBMNT) 檢測(cè)三鹵甲烷(包括三氯甲烷、一溴二氯甲烷二溴一氯甲烷、三溴甲烷)對(duì)人來(lái)源的肝臟腫瘤細(xì)胞株 HepG2 微核率的影響，發(fā)現(xiàn)除三溴甲烷外均可使 HepG2 細(xì)胞微核率有顯著增加。另外發(fā)現(xiàn)暴露于相同劑量的三溴甲烷，CYP2E1 rs915906 位點(diǎn)為 TT 基因型的人血中三溴甲烷濃度顯著高于攜帶 CT/CC 基因型的人。

致癌性

目前，對(duì)于三溴甲烷的致癌性尚存爭(zhēng)議，IAＲC 將三溴甲烷歸為第三類致癌物 (對(duì)人體致癌性尚未歸類的物質(zhì)或混合物)，然而美國(guó)環(huán)境保護(hù)局 (USEPA) 卻界定三溴甲烷為可能的人類致癌物。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明三溴甲烷可誘導(dǎo)嚙齒動(dòng)物腫瘤的發(fā)生，在大鼠身上能引起腸、肝和腎腫瘤，并且有流行病學(xué)證據(jù)顯示三溴甲烷暴露與膀胱癌、結(jié)腸癌之間存在關(guān)聯(lián)。來(lái)自西班牙的一項(xiàng)病例對(duì)照研究結(jié)果表明，居民患膀胱癌的危險(xiǎn)性與氯化消毒水中三溴甲烷的含量相關(guān)，長(zhǎng)期飲用含三溴甲烷＞49 mg/L 的氯化消毒水的居民較飲用含三溴甲烷＜8 mg/L 的氯化消毒水的居民患膀胱癌的危險(xiǎn)性明顯增高。加拿大學(xué)者開展了一項(xiàng)成人白血病發(fā)生危險(xiǎn)性與飲用水氯化消毒副產(chǎn)物關(guān)系的病例對(duì)照研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)時(shí)間接觸三溴甲烷超過(guò) 40 mg/L 的人群，慢性髓細(xì)胞白血病發(fā)病率明顯增高; 但是長(zhǎng)期接觸三溴甲烷濃度超過(guò) 40 mg/L 的人群患慢性淋巴白血病的危險(xiǎn)性卻明顯降低。美國(guó)學(xué)者發(fā)現(xiàn)，美國(guó)成年人中三溴甲烷基線值與總癌癥死亡率顯著相關(guān)，三溴甲烷暴露與癌癥之間可能具有關(guān)聯(lián)性。另外，三溴甲烷引起的腫瘤具有器官特異性 (結(jié)腸癌、膀胱癌增加，而肝癌未見明顯增加)，這可能與 GSTT1-1 基因在不同類型器官和組織的細(xì)胞中表達(dá)具有差異性有關(guān)。王靜芬等于 2003—2004年調(diào)查北京市再生水經(jīng)氯化消毒后回用于道路壓塵和公園綠化時(shí)三溴甲烷的濃度水平，分別對(duì)接觸再生水的職業(yè)人群和非職業(yè)人群接觸再生水的方式及暴露水平進(jìn)行調(diào)查分析，用健康危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)的方法評(píng)價(jià)三溴甲烷對(duì)不同人群的健康影響和致癌危險(xiǎn)度，結(jié)果顯示三溴甲烷對(duì)職業(yè)人群和非職業(yè)人群的致癌危險(xiǎn)度均低于美國(guó)國(guó)家環(huán)保局可接受水平。

生殖與發(fā)育毒性^【1】

因三溴甲烷環(huán)境暴露的廣泛性，其生殖與發(fā)育毒性成為近來(lái)研究的熱點(diǎn)。周文珊等以某水廠管網(wǎng)末梢水中三溴甲烷濃度的監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)為評(píng)價(jià)外暴露的重要指標(biāo)，選擇妊娠期間一直居住在該廠供水范圍的孕婦為研究對(duì)象，分析妊娠不同時(shí)期三溴甲烷暴露量與足月兒出生體重的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)妊娠期間暴露三溴甲烷可能引起足月兒出生體重降低，但此結(jié)果需要在更大人群樣本中加以驗(yàn)證。流行病學(xué)證據(jù)顯示三溴甲烷暴露與孕婦早產(chǎn)、低出生胎齡、宮內(nèi)生長(zhǎng)受限等不良妊娠、發(fā)育結(jié)局存在顯著關(guān)聯(lián)，但與其他妊娠、發(fā)育結(jié)局之間的關(guān)聯(lián)各項(xiàng)研究結(jié)果并不一致。新近研究表明，婦女在妊娠第 4～6 個(gè)月暴露于含高劑量的三溴甲烷 (≥70 mg/L) 的飲用水，可能會(huì)影響胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育，導(dǎo)致低出生體重率明顯增高，而且三溴甲烷可影響婦女卵巢功能，使月經(jīng)周期縮短。三溴甲烷能損傷男性生殖功能，有兩項(xiàng)流行病學(xué)研究探索了三溴甲烷暴露與精子質(zhì)量之間的關(guān)聯(lián)，但是結(jié)果并不一致。這可能是因?yàn)檫@兩項(xiàng)研究均以供水系統(tǒng)中的三溴甲烷濃度為暴露標(biāo)志，而三溴甲烷在供水系統(tǒng)中的濃度隨時(shí)間、空間會(huì)發(fā)生變化。Zeng 等以全血中的三溴甲烷的濃度作為評(píng)估三溴甲烷內(nèi)暴露的劑量，分析血中三溴甲烷濃度與精子質(zhì)量之間的關(guān)聯(lián)，結(jié)果顯示三溴甲烷濃度升高與精子濃度下降可能存在劑量-反應(yīng)關(guān)系。Fenster 等研究發(fā)現(xiàn)三溴甲烷不僅可影響精液質(zhì)量，而且能改變精子正常形態(tài)。以上所有研究結(jié)果提示飲用水中三溴甲烷具有潛在生殖和發(fā)育毒性，即使在相對(duì)較低的暴露水平三溴甲烷也可對(duì)人類出生缺陷等不良妊娠結(jié)局和兩性生殖功能產(chǎn)生不可忽略的影響。

三溴甲烷毒性研究展望^【1】

為了更好地模擬三溴甲烷作用于人體的健康效應(yīng)，探究三溴甲烷對(duì)于人體肝臟、腸道和腎臟的毒性作用，最新的研究更多集中于選用人體細(xì)胞為受試對(duì)象。在模式生物的選擇不斷改進(jìn)的同時(shí)，三溴甲烷的毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)方法也在逐步發(fā)展。目前，研究中常用的測(cè)試方法包括 Ames 實(shí)驗(yàn)、SOS 顯色反應(yīng)、微核實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞密度測(cè)定、單細(xì)胞凝膠電泳或染毒實(shí)驗(yàn)以及一些代表酶類含量改變的分析等，這些方法試圖從致癌性、致突變性以及遺傳毒性等各方面對(duì)三溴甲烷的毒性效應(yīng)進(jìn)行研究，隨著新的毒理學(xué)研究方法的涌現(xiàn)，將有更多的新技術(shù)和新方法應(yīng)用于三溴甲烷的毒性研究。有關(guān)三溴甲烷的研究領(lǐng)域不斷擴(kuò)展，研究水平不斷深入，三溴甲烷在實(shí)驗(yàn)研究和流行病學(xué)調(diào)查中均顯示具有確切的遺傳毒性、致癌性和生殖發(fā)育毒性。但是目前的研究方法在設(shè)計(jì)上還存在一些明顯的問(wèn)題: 實(shí)驗(yàn)研究中，所用的三溴甲烷染毒劑量往往超過(guò)了飲用水中三溴甲烷實(shí)際存在的劑量，在暴露方式上采用了灌胃法或腹腔注射等更為直接和定量的方法，與人群中實(shí)際暴露劑量的低水平和暴露方式的多樣性有相當(dāng)?shù)牟煌沟脤?shí)驗(yàn)研究的結(jié)論在外推至人群時(shí)具有一定的局限性。在流行病學(xué)調(diào)查中，當(dāng)研究三溴甲烷的遺傳毒性、致癌性時(shí)，對(duì)同時(shí)存在的其它種類 CBPs 對(duì)研究結(jié)果的影響沒有充分考慮，水的總健康危害并不是單一化合物健康危險(xiǎn)的簡(jiǎn)單累加，而是多種化合物的綜合作用，其中的某種或某幾種化合物分擔(dān)較大的風(fēng)險(xiǎn)，三溴甲烷究竟在其中起到何種作用有待繼續(xù)研究。另外，研究生殖與發(fā)育毒性時(shí)母體的混雜因素 (如年齡、職業(yè)、飲酒、飲食習(xí)慣、社會(huì)地位等) 以及暴露劑量的正確分級(jí)，都影響所得結(jié)論的精準(zhǔn)性及與其他相關(guān)研究的一致性。國(guó)外已經(jīng)有相當(dāng)多的關(guān)于三溴甲烷對(duì)于人群健康效應(yīng)的大型流行病學(xué)研究，但國(guó)內(nèi)尚未有此類大型流行病學(xué)研究; 而且國(guó)內(nèi)外均未研究三溴甲烷對(duì)作業(yè)工人的健康影響，三溴甲烷作業(yè)工人往往暴露于相當(dāng)高劑量的三溴甲烷，職業(yè)性三溴甲烷接觸下會(huì)產(chǎn)生怎樣的健康效應(yīng)缺乏研究。另外，我國(guó)尚未制定三溴甲烷的職業(yè)接觸限值。以上這些問(wèn)題和不足，有待在今后更深入的研究中解決和克服。

合成^【2】

參考文獻(xiàn)

[1]丁恩民,劉炘,龔偉,朱寶立.三溴甲烷的毒性作用概述[J].中國(guó)工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志,2016,29(05):356-358.

[2]潘長(zhǎng)華,實(shí)用小化工生產(chǎn)大全 第二卷 林化制品·農(nóng)化制品·生化制品·天然色素·有機(jī)中間體·涂料,化學(xué)工業(yè)出版社,1997年12月第1版,第523頁(yè)