75706-12-6 / 來氟米特是什么藥？

來氟米特(LEF)是一種新型免疫抑制劑，最初用于類風濕關節炎的治療，現已用于治療狼瘡性腎炎等自身免疫病。口服后95%以上在胃腸道和肝臟內分解代謝,形成活性產物A771726，通過阻斷嘧啶的從頭合成途徑而選擇性地抑制活化狀態下的T、B淋巴細胞,減少免疫球蛋白的產生。

來氟米特是人工合成的異惡唑類藥物，藥物有95%以上在胃腸道和肝臟內分解代謝，異惡唑環打開后形成重要的活性代謝產物丙二酸次氮酰胺(A771726)，口服后6-12小時內達到血藥濃度峰值，A771726主要分布于肝、腎和皮膚組織，A771726大部分與白蛋白結合(>95％)并可經肝腸循環被再吸收，造成半衰期（10天）延長，體內的A771726有43％從尿中排泄，48％從膽汁經糞便排泄。剩下的在體內進一步代謝，并從腎臟與膽汁排泄。

來氟米特的代謝產物A771726可抑制線粒體內二氫乳酸脫氫酶(DHODH)活性, 使淋巴細胞增殖停止、細胞膜合成受限、抗體和淋巴因子合成分泌受到抑制，來氟米特使B淋巴細胞和T淋巴細胞的增殖都停止在Gl期，從而抑制淋巴細胞介導的細胞性和體液性免疫反應。

起初在1990年，來氟米特是用來治療自身免疫性疾病-類風濕性關節炎，通過抑制淋巴細胞增值和細胞因子表達改善關節炎的癥狀。后面陸續發現可以改善自身性免疫疾病的病情如系統性紅斑狼瘡SLE,在器官移植領域中更是有抑制T淋巴細胞、B淋巴細胞的作用，能拮抗細胞性或體液性的急性排斥反應，聯合小劑量的環孢素可以緩解甚至部分逆轉慢性排斥反應。

其中，來氟米特一大特點是它能抑制病毒的復制。實驗研究發現，其代謝產物A771726可以抑制臍帶上皮細胞和纖維母細胞中人類巨細胞病毒(CMV)的傳播，該作用不被外源性嘧啶核苷酸逆轉，也不影響巨細胞病毒pp65蛋白表達，不同于更昔洛韋等抗病毒藥物對病毒DNA轉錄表達的抑制。在A771726處理的CMV感染細胞中，胞漿中的病毒體形態明顯異常，病毒顆粒無法完成組裝，代表受到感染的細胞里面的病毒無法發揮作用。這個特點意味著對更昔洛韋耐藥的巨細胞病毒或是難治的人類多瘤病毒如JCV和BKV都有一定的治療效果。這也是臨床上治療腎移植術后病毒感染的常見處方。

來氟米特是禁止肝臟功能不全或攜帶乙肝、丙肝的患者使用，服用此藥物會使ALT升高和白細胞下降。兒童、孕婦或是哺乳期婦女也禁止使用此藥物。

在腎移植受者中，來氟米特的副作用表現為貧血發生率高而且較嚴重，而在肝臟移植受者中的副作用則以肝酶升高為主。近期有日本學者報道服用來氟米特11位患者出現新發或加重的間質性肺炎，其中5例死亡，目前尚未有確切的研究證據表明直接關聯性。