75833-38-4/2-氯-4-氰基嘧啶的制備和應用

背景及概述^[1-2]

2-氯-4-氰基嘧啶是一種嘧啶環衍生物。嘧啶環是藥物、天然產物中最常見的雜環之一。嘧啶類雜環化合物作為合成此類藥物的中間體，在醫藥領域有重要應用，廣泛的應用于抗癌藥物，抗艾滋病藥物等等的研發和臨床上。

2-氯-4-氰基嘧啶可用于制備2-氯嘧啶-4-甲酸，2-氯嘧啶-4-甲酸可以用于治療高磷血癥和合成苯磺酰胺吡唑激酶抑制劑的關鍵中間體，并在國內外很多醫藥中間體的合成中有著廣泛的引用，具有及其良好的市場前景。

制備^[1-2]

報道一、

將100克2-羥基-4-甲基嘧啶分散于275毫升的6摩爾/升的稀鹽酸中，混合在反應器中，降溫冷卻到0-5℃，滴加63克亞硝酸鈉溶于50毫升水的水溶液，待亞硝酸鈉水溶液滴加完畢，在0-5℃保溫反應2-5小時，過濾烘干得110克中間體，直接用于下一步反應；將100克中間體懸浮在500毫升的三氯氧磷中，滴加50毫升的三乙胺，產生很多白煙而且升溫明顯，待三乙胺滴加完畢，將混合物加熱到100℃，保溫反應3-4小時，混合物冷卻后減壓濃縮除去多余的三氯氧磷，將殘余物緩慢倒入1kg的碎冰中攪拌1小時左右，用200毫升乙酸乙酯萃取，再用飽和碳酸氫鈉水溶液洗至PH中性，再用飽和氯化鈉水溶液洗一次，然后用無水硫酸鈉干燥，濃縮后重結晶得到產物2-氯-4-氰基嘧啶66.7克，純度大于98%，收率66%。

報道二、

將2，4-二氯嘧啶(100mmol)、溴化鎳(1.1mg)、Xantphos(2.9mg)，NMP(100mL)加入反應釜中，攪拌混合均勻后再加入丙酮氰醇(100mmol)，升溫到120℃，攪拌反應6小時，反應結束后冷卻至室溫，旋蒸除去大部分NMP，倒入水中，乙酸乙酯(100mL)萃取三次，亞硫酸氫鈉水溶液(20mL)洗滌一次，有機相干燥，旋蒸除去溶劑后，得到2-氯-4-氰基嘧啶。

應用^[2]

2-氯-4-氰基嘧啶用于制備2-氯嘧啶-4-甲酸的方法如下：

向2-氯-4-氰基嘧啶中加入氫氧化鈉水溶液(6mol/L，30mL)和碘化鈉(10mg)，加熱到80℃攪拌反應1h，反應結束后冷卻至室溫，用2mol/L的鹽酸調pH到1，用乙酸乙酯(100mL)萃取三次，合并萃取分離的有機相，干燥、旋蒸除去溶劑后，得到土紅色固體，即為2-氯嘧啶-4-甲酸，含量99.0％，收率96.1％。

參考文獻

[1] [中國發明] CN201910549928.8 一種2-氯-4-氰基嘧啶的合成方法

[2] [中國發明] CN202010391225.X 一種2-氯嘧啶-4-甲酸的合成方法