763113-22-0 / 奧拉帕尼

概述/性質

奧拉帕尼是一種化療藥物，用于治療具有特定突變和既往化療史患者的復發性或晚期卵巢癌和轉移性乳腺癌。奧拉帕尼以口服片劑的形式以Lynparza 品牌銷售，最初被指定為用于治療復發性上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌的成年患者的維持療法或單一療法[1-3]。

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圖1. 奧拉帕尼片

用途

卵巢癌，其中藥物用于 [a] 復發性上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌成年患者的維持治療，這些患者對鉑類化療完全或部分反應，或 [b]治療已接受三種或更多先前化療線治療的有害或疑似有害生殖系 BRCA 突變 (gBRCAm) 晚期卵巢癌成人患者[4]。

乳腺癌，其中該藥物旨在用于患有有害或疑似有害 gBRCAm、人類表皮生長因子受體 2 (HER2) 陰性轉移性乳腺癌的患者，這些患者以前曾在新輔助、輔助或轉移環境中接受過化療。激素受體 (HR) 陽性乳腺癌患者應接受過既往內分泌治療，或被認為不適合進行內分泌治療[4]。

作用機理

奧拉帕尼是一種聚（ADP-核糖）聚合酶 (PARP) 酶抑制劑，包括 PARP1、PARP2 和 PARP3[1-3]。PARP 酶參與正常的細胞穩態，如 DNA 轉錄、細胞周期調節和 DNA 修復。 奧拉帕尼已被證明在體外抑制選定腫瘤細胞系的生長，并減少人類癌癥小鼠異種移植模型中的腫瘤生長[1-3]，無論是作為單一療法還是在鉑類化療后。在 BRCA 缺陷的細胞系和小鼠腫瘤模型中，觀察到使用奧拉帕尼治療后細胞毒性和抗腫瘤活性增加。體外研究表明，奧拉帕尼誘導的細胞毒性可能涉及抑制 PARP 酶活性和增加 PARP-DNA 復合物的形成，導致細胞穩態和細胞死亡[1-3]。

制備

亞磷酸二甲酯和鄰羧基苯甲醛反應,生成(3氧代1,3二氫異苯并呋喃1基)磷酸二甲酯;(3氧代1,3二氫異苯并呋喃1基)磷酸二甲酯與2氟5甲酰基苯甲酸反應,生成2氟5[(4氧代3,4二氫二氮雜萘1基)甲基]苯甲酸;2氟5[(4氧代3,4二氫二氮雜萘1基)甲基]苯甲酸與草酰氯反應,生成2氟5[(4氧代3,4二氫二氮雜萘1基)甲基]苯甲酰氯;2氟5[(4氧代3,4二氫二氮雜萘1基)甲基]苯甲酰氯與哌嗪環丙基酮反應,生成奧拉帕尼.原料易得,操作后處理簡單,其各步反應條件溫和,總收率達到93%[5].

副作用

臨床試驗期間報告的最常見的副作用包括咳嗽、便秘、味覺障礙、外周癥狀、背痛、頭暈、頭痛、尿路感染、呼吸困難和皮疹[4]。

參考文獻

[1] Frampton JE: Olaparib: a review of its use as maintenance therapy in patients with ovarian cancer. BioDrugs. 2015 Apr;29(2):143-50.

[2] Heo Y A, Dhillon S. Olaparib Tablet: A Review in Ovarian Cancer Maintenance Therapy[J]. Targeted Oncology, 2018, 13(Suppl 2).

[3] Hay T, Matthews JR, Pietzka L, et al. Poly(ADP-ribose) polymerase-1 inhibitor treatment regresses autochthonous Brca2/p53-mutant mammary tumors in vivo and delays tumor relapse in combination with carboplatin. Cancer Res. 2009 May 1;69(9):3850-5.

[4] FDA Approves Olaparib as Frontline Maintenance Therapy in Ovarian Cancer

[5] 蔡進, 任敬慧, 胡心怡,等. 奧拉帕尼的合成方法:, CN110790710A[P]. 2020.