77-86-1/三羥甲基氨基甲烷的制備

背景及概述^[1][2]

三羥甲基氨基甲烷，分子式：(CH2OH)3CNH2，作為生物緩沖劑和酸量滴定法基準物質使用時，純度要求較高，一般為99.9%-100.1%。然而目前，基準級的三羥甲基氨基甲烷的制備在國內尚屬于起步研發階段。常用的方法是將工業級三羥甲基氨基甲烷溶于蒸餾水中，經多次重結晶后制得基準級三羥甲基氨基甲烷。此種方法在生產公斤級批量的產品時存在工藝復雜、產量小、均勻性差、成本高等不足，且濃縮過程中因溫度過高造成物料變色或分解，導致產品合格率降低。

三羥甲基氨基甲烷

應用^[3]

三羥甲基氨基甲烷廣泛應用于急性代謝性及呼吸性酸血癥，是一種堿性緩沖劑，對代謝酸中毒和酶活動反應具有良好的緩沖作用。原有的三羥甲基氨基甲烷合成方法，它是以硝基甲烷和水劑甲醛為主要原料，硝基甲烷價格1.14萬元/噸，耗料1.05噸/噸；水劑甲醛價格1.2萬元/噸，耗料1.6噸/噸；溶劑甲醇價格2450元/噸，耗料2.5噸/噸。該法耗料多，制造成本高，4～4.5萬元/噸。另外，產品重結晶采用傳統的甲醇精制，產品質量差，含量99.2％，吸光度(260nm)0.15，并且在用原有的合成方法制造三羥甲基氨基甲烷過程中產生的廢甲醇較多，三廢多。

三羥甲基氨基甲烷(Tris)緩沖溶液是生物學試劑，是生物學制備，醫學制備中常用的緩沖溶液。如常用于peprotech重組細胞因子和蛋白溶解，三羥甲基氨基甲烷緩沖溶液還廣泛用作核酸，蛋白質的溶劑，電泳溶劑等，用量較大。但此種緩沖溶液不易長時間儲存，儲備液濃度低，使用次數也少，一般是現用現配。而且這種緩沖溶液的配制比較麻煩，尤其當要獲取特定PH值得緩沖溶液時，調節PH值是費力、費時的事情，一般PH計是無法準確測量其PH值的，這又給三羥甲基氨基甲烷緩沖溶液的制備帶來困難。

三羥甲基氨基甲烷緩沖溶液的PH值是隨溫度而變化的，變化幅度很大，使Tris緩沖溶液得配制更加困難，該技術很難掌握。本專利產品目前國內無生產，主要依靠進口價，價格昂貴。

制備^[2]

方法一：

（1）將800g工業三羥甲基甲烷加入500ml甲醇水溶液中，加熱至60℃攪拌溶解，其中，所述甲醇水溶液為純凈水和甲醇按照體積比2:3混合配制而成；

（2）向溶液中加入8g木炭活性炭，于50℃保溫30分鐘后趁熱過濾，收集濾液；

（3）將濾液進行減壓濃縮，濃縮溫度80℃，至出現結晶，放冷靜置，回收的甲醇可循環使用；

（4）用抽濾方法將結晶分離后，用無水乙醇淋洗2遍，于50℃干燥4小時，即得成品680g，產品純度100.03%。

產品檢驗依據Q/12HB4907-2013標準檢驗，其中，

（1）水溶解試驗

稱取1g試樣，加10mL水，搖勻溶解。溶液應澄清透明。

（2）灼燒殘渣檢驗

稱取5g試樣，置于已恒重的坩堝中，慢慢加熱碳化，冷卻，加0.5mL硫酸，繼續加熱至硫酸蒸汽逸盡，在高溫爐中于650±50℃灼燒至恒重。殘渣質量不得大于1.0mg。

（3）氯化物檢驗

稱取2g試樣，溶于水稀釋至20mL，加2mL硝酸溶液（25%）及1mL硝酸銀溶液（17g/L）搖勻，放置10min。所呈濁度不得大于標準。

標準是取氯化物雜質標準溶液0.01mg稀釋至20mL，與同體積試樣溶液同時同樣處理。

（4）硫酸鹽檢驗

稱取0.5g試樣，溶于水稀釋至20mL，加1mL鹽酸溶液（20%）及3mL氯化鋇溶液（250g/L），搖勻，放置20min。所呈濁度不得大于標準。

標準是取雜質硫酸鹽標準溶液0.02mg稀釋至20mL，與同體積試樣溶液同時同樣處理。

（5）重金屬檢驗

稱取4g試樣，溶于水，加乙酸溶液（30%）中和并稀釋至40mL，取30mL，加0.2mL乙酸溶液（30%）及10mL新制備的飽和硫化氫水，搖勻。所呈暗色不得大于標準。

標準是剩余的10mL試樣溶液及取雜質鉛標準溶液0.006mg稀釋至30mL，與同體積試樣溶液同時同樣處理。

方法二：

首先將硝基甲烷和多聚甲醛按一定摩爾比1∶3.3，先稱取多聚甲醛93g投入500ML四口燒瓶中，加入85g甲醇溶劑，0.3gKOH催化劑，并加熱和攪拌至完全溶解，緩慢滴加稱取好的55g硝基甲烷進行縮合反應，保持反應溫度40～55℃，加完維持3～4小時(保溫55℃左右)。反應結束將縮合料一鍋投入1L高壓釜內，加入350g甲醇，20g鎳催化劑，并檢查高壓釜是否正常，并進行釜內氫氣置換，接通電源開始攪拌，并通入氫氣進行還原反應，壓力保持2～3Mpa，反應溫度控制40～50℃，加氫結束維持2～3小時(保溫50℃左右)，結束升溫60℃靜置1小時，轉化率98％，出料進1000ML四口燒瓶，加活性炭5g，攪拌1小時(保溫50℃左右)用布氏漏斗過濾，冷卻結晶出粗品70g。取粗品70g加入500ML四口燒瓶，加入去離子水65g，活性炭5g，并進行加熱和攪拌，加熱至80℃維持1小時，用布氏漏斗過濾，冷卻后出料，烘干得成品65g，成品三羥甲基氨基甲烷含量99.94％，吸光度(260nm)0.043。溶液甲醇含量為99％。

主要參考資料

[1]徐永紅. (2008). 3,5-二溴水楊醛縮三羥甲基氨基甲烷還原希夫堿的合成. 江蘇化工(02), 36-37.

[2] 張建軍, 武克忠, 劉曉地, & 馮海燕. (1999). 新戊二醇和三羥甲基氨基甲烷及其混合物的固—固相變動力學的研究. 太陽能學報(02), 34-37.

[3] 陳立新. (1998). 三羥甲基氨基甲烷代替氫氧化鈉作二氧化碳結合力滴定. 臨床檢驗雜志, 000(002), 70.