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77-95-2 / 右旋奎寧酸的應用

背景及概述[1][2]

D-(-)-奎寧酸白色透明結晶。D-(-)-奎寧酸是植物有氧呼吸過程中,由莽草酸途徑形成的一種具有光學活性的環狀多羥基化合物。有強酸味。奎寧酸發現于1790年,最早是從金雞納樹皮中提取純化獲得的故又名金雞納酸,我們知道,金雞納樹皮中還可分離出奎寧和奎寧下等物質,因此奎寧酸的以如此命名,但是二者是完全不同的物質,奎寧是喹啉類生物堿,能與瘧原蟲的DNA結合,形成復合物,抑制DNA的復制和RNA的轉錄,從而抑制原蟲的蛋白合成。

來源[1]

目前獲得奎寧酸的方法主要有4種:即植物提取法,化學合成法,酶工程法和微生物發酵法。隨著分子生物學的不斷發展,應用現代生物技術應用基因工程的方法也必將成為獲得奎寧酸的重要途徑。

1)植物提取法:奎寧酸存在于許多植物中,最初人們主要是把金雞納樹皮、越枯果汁與熟石灰作用提取得到的,但這種方法得到的奎寧酸量比較少,而且所耗費的原料大大超過了所生成奎寧酸的利用價值。塔拉單寧是塔拉豆英中的主要成分,屬水解類沒食子單寧,其化學結構為多沒食子醜基奎寧酸,水解后可產沒食子酸和奎寧酸。

2)化學合成法:這是利用有機合成和化學工程相結合的制備方法。

2006年用不對稱合成法獲得了具有光學活性的奎寧酸,但工藝過程極其復雜,合成反應中還會產生大量有害物質,污染環境,不適合工業生產。

3)酶工程法:酶工程法即利用酶催化的立體專一性反應,奎寧酸化學合成的中間體為底物制備具有光學活性的奎寧酸。酶工程法可高選擇性高收率地獲得所需要的光學活性物質,具有工藝簡單、周期短、耗能低、專一性強、收率高等特點。

但要將它應用于工業化生產還涉及到底物的價格和酶源兩個問題。隨著基因工程的迅速發展酶源的獲得不再成為問題關鍵在于如何獲得廉價的底物,奎寧酸的前體物脫氨奎寧酸和中間體莽草酸等經過酶法轉化可合成奎寧酸,但脫氨奎寧酸的價格比較貴故通過該法獲得奎寧酸也未能大量開展。

4)微生物發酵法:該方法借助產奎寧酸菌的特性,通過傳統發酵工藝和現代生物工程技術生產奎寧酸。利用葡萄糖作為初始原料在產奎寧酸菌株的參與下葡萄糖經糖酵解途徑生成中間產物磷酸烯醇式丙酮和4-磷酸赤蘚糖丙酮酸,這2種物質在DAHP成酶的作用下生成DAMP,然后在脫氨奎寧酸合成酶的催化下生成5-脫氨奎寧酸,在奎寧酸合成酶的作用下生成奎寧酸。由此可見,這是一種可直接用于工業化生產的簡單經濟且不會危害環境的合成法,也符合未來綠色化工的需妾。

5)基因工程法:利用基因工程可把2個不同的代謝途徑和2種不同微生物的酶結合到同一個微生物中,使微生物產生新的酶活性,生產出新的代謝產物或者生產出靠常規育種方法無法獲得的新的產品。這是目前生物高技術產業化研究的一個重要方向。通過DNA重組技術改變微生物的代謝途徑一般有2種方法,一是導入一個新基因另一種方法就是對己經存在的基因進行改造。這使奎寧酸菌株的構建成為可能。

應用[1]

奎寧酸是一種具有極高價值的精細化工產品和醫藥中間體,在醫藥、含品、化工等行業均有廣泛的應用價值。奎寧酸廣泛存在于許多植物中,如金雞納樹、茶樹、煙草葉、木瓜、胡蘿卜葉、蔓越莓、玫瑰、批杞、橡樹等和一些中草藥如燈盞花、金銀花、丹參、北五味子等。各種蔬菜水果和飲料等植物中均含有奎寧酸如紅薯、蘋果、馬鈴薯、獼猴桃、咖啡和茶等,特別是在獼猴桃中奎寧酸是主要的有機酸。

奎寧酸具有較強的抗氧化性能可作為一種天然的防腐保鮮劑。制造甘藍淀粉時剩下的廢液中含有許多酌化合物,除主要的酚化合物綠原酸、異綠原酸和咖啡酸之外還含有奎寧酸,而奎寧酸具有的抗氧化活性,和氨基酸同時存在時展現出相乘的效應。

雖然奎寧酸沒有直接的抗氧化活性,但是奎寧酸支持色氨酸和煙醜胺在胃腸道的合成,并且這反過又來通過提高煙酰胺和色氨酸的濃度増強DNA修復。奎寧酸的抗氧化作用在各種脂質過氧化模型、氧化酶系、脂氧他酶等及整體試驗中已被證實。貓爪水提取物被證明具有DNA修復和免疫調節功能。后來,送些提取物被認定含有生物活性物質:羧酸烷基酯,并進一步被確定為奎寧酸酯,

另外,奎寧酸是我們飲食的正常成分,能夠通過胃腸道菌群轉化成色氨酸和煙酰胺,從而為人類必不可少的代謝成分提供了原位生理源。因此,奎寧酸被確定為重要膳食成分。山植中所含的奎寧酸能直接進入肝臟,然后轉變為另一種物質,能幫助人體排泄掉在消化及排泄過程中產生的代謝廢物及毒素如尿酸原嚷嶺等。因而對前列腺病變和尿路感染有明顯的輔助療效。

紅豆漿汁中含有奎寧酸從醫療價值來看可能會減少人體在尿道中形成磷酸鈣結石的機率。由于人體不能完全分解奎寧酸且以不變化的形式把它排泄到尿中,它能使尿偏酸并阻止鈣和磷酸鹽離子形成不溶解的結石,在某些情況下也可W使己形成的結石溶解。

奎寧酸還可用于腫瘤的治療和診斷中,有研究介紹了四種基于奎寧酸的天然配體類似物,這種配體類似物能夠定向選擇性地向E-和P-選擇素細胞配送藥物分子,從而減少化療時藥物的用量。同時還表現出對sLexHL60細胞和E-與P-粘附結合時的拮抗作用。相對于天然配體sLex,因為其攜帶的奎寧酸分子的3個弦基這種聚合物親和力增加了3個數量級。此外,該共聚物進入E-選擇素表達細胞的主要機制是內吞作用。這些共聚物為基礎抗癌藥物和成像劑對固體腫瘤治療和診斷具有重要意義。

奎寧酸單體的藥用價值有限,但是很多具有生物活性和藥用價值的天然化合物含有奎寧酸結構,一些含有奎寧酸的天然化合物如圖所示。

右旋奎寧酸的應用

綠原酸類是奎寧酸衍生物中比較重要的一類,是由咖啡酸與奎寧酸生成的縮分酸,是植物體在有氧呼吸過程中經莽草酸途徑產生的一種苯丙素類化合物。廣泛存在于許多中草藥如日燈盞花、金銀花、白花刺參、北五味子、北劉寄奴旋覆花等中。綠原酸作為一種重要的生物活性物質具有抗菌、抗病毒、増高白血球、保肝利膽、抗腫瘤、降血壓、降血脂、清除自由基和興奮中樞神經系統等作用。

制備[1]

對苯二酚為起始原料合成了外消旋奎寧酸,首先對苯二酚催化氨化后再和鹽酸反應氧化得到對氯環己麗1-1,化合物1-1經由硫化氨還原得到氯醇1-2,氛醇1-2在1摩爾氨漠酸和冰醋酸中水解得到酷胺1-3,醜胺1-3在催化劑作用下丙酬中反應得到惡哇嘛衍生物1-4,惡哇晰衍生物1-4在醇鐘作用下消除氯化氨得到化合物1-5。

化合物1-5再和NBS反應得到化合物1-6。化合物1-6水解引入超基得到化合物1-7。過氧苯甲酸氧化雙鍵得到環氧化合物1-8。環氧化合物1-8酸性條件下水解得到了消旋的奎寧酸。共8步反應,總收率11.7%,而且是奎寧酸的消旋體。反應路線如圖。

右旋奎寧酸的應用

主要參考資料

[1] 以莽草酸為起始原料合成奎寧酸

[2] CN201510080156.X一種蔓越莓中奎寧酸提取物

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