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牛蒡子為菊科植物牛蒡(Arctium lappa L) 的干燥成熟果實(shí)，牛蒡子苷元(Arctigenin，ATG)是牛蒡子中主要藥理活性成分，研究表明其具有抗炎、抗免疫調(diào)節(jié)、抗病毒、抗腫瘤活性。
牛蒡子苷元作為牛蒡子中主要的藥理活性成分之一，研究表明牛蒡子苷元對(duì)膠質(zhì)瘤生長(zhǎng)具有抑制作用，此外還具有多種藥理活性，如抗糖尿病、抗白血病活性、 心臟病調(diào)節(jié)等。牛蒡子苷元( 2. 5～40. 00μmol /L) 對(duì) C6 膠質(zhì)瘤細(xì)胞具有明顯的增殖抑制作用。與空白組比較，經(jīng)牛蒡子苷元處理后，使細(xì)胞大部分阻滯在 G1 /G0 期，期和 G2 /M 期腫瘤細(xì)胞明顯減少，細(xì)胞凋亡率顯著增高，且呈濃度依賴(lài)關(guān)系。
抑制率與凋亡實(shí)驗(yàn)結(jié)果說(shuō)明，牛蒡子苷元可以抑制 C6 膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖，促進(jìn)凋亡。TNF-α、IL-2 是機(jī)體內(nèi)重要的細(xì)胞因子。TNF-α可以直接殺死腫瘤細(xì)胞，抑制腫瘤細(xì)胞增殖并可以促進(jìn)凋亡。IL-2 可以增強(qiáng) T 細(xì)胞的殺傷活性，發(fā)揮免疫功能。牛蒡子苷元誘導(dǎo) C6 膠質(zhì)瘤細(xì)胞凋亡，可能與增加細(xì)胞內(nèi) TNF-α、IL-2 的水平有關(guān)，發(fā)揮其調(diào)節(jié)免疫功能。NF-кB 是參與細(xì)胞凋亡的重要調(diào)控因子，其高表達(dá)是腫瘤產(chǎn)生耐藥性的重要原因。Western blot 結(jié)果顯示，牛蒡子苷元處理后，C6 膠質(zhì)瘤細(xì)胞中 NF-кB蛋白顯著降低，促凋亡蛋白 Bax 表達(dá)顯著增加，抗凋亡蛋白 Bcl 顯著降低，可能是牛蒡子苷元誘導(dǎo) C6 膠質(zhì)瘤細(xì)胞凋亡的機(jī)制之一。
有研究表明， 牛蒡子對(duì)四氯化碳和乙醇誘導(dǎo)的肝炎具有保護(hù)作用，但是ATG對(duì)ConA誘導(dǎo)的急性肝炎的保護(hù)作用及機(jī)制還不明確。ConA是T細(xì)胞的特異性有絲分裂原，在肝臟內(nèi)能迅速募集活化T細(xì)胞、NK細(xì)胞和NKT細(xì)胞，并分泌大量的炎性因子如TNF-α和IFN-γ等，在ConA誘導(dǎo)肝損傷的發(fā)病過(guò)程中有重要作用。TNF-α是介導(dǎo)肝炎發(fā)生的終末遞質(zhì)，與其受體結(jié)合進(jìn)而誘發(fā)凋亡級(jí)聯(lián)反應(yīng)， 也可激活中性粒細(xì)胞并促進(jìn)其發(fā)生趨化作用進(jìn)而聚集肝臟中，通過(guò)釋放蛋白酶和氧自由基促進(jìn)肝細(xì)胞發(fā)生凋亡或壞死。有研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞凋亡在ConA誘導(dǎo)的急性肝炎發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮重要作用，用抑制劑阻斷凋亡通路時(shí)，ConA誘導(dǎo)的急性肝炎明顯減輕。另外，IFN-γ通過(guò)協(xié)同TNF-α促進(jìn)各種趨化因子和黏附分子 的釋放發(fā)揮其病理作用。
研究顯示， 用抗TNF-α和抗IFN-γ抗體預(yù)處理的 小 鼠 或 TNF-α和IFN-γ受體缺陷的小鼠均對(duì)ConA誘導(dǎo)的肝損傷具有抵抗作用。付興芹研究結(jié)果顯示，ConA/ATG 組小鼠血清和肝臟中TNF-α和IFN-γ水平均 較ConA/DMSO 組顯著下降，而且肝細(xì) 胞凋亡明顯減輕，提示ATG可抑制炎性因子的表達(dá)與釋放，同時(shí)抑制細(xì)胞凋亡對(duì)肝臟產(chǎn)生保護(hù)作用。MDSCs是一種免疫異質(zhì)細(xì)胞，包括未成熟樹(shù)突狀細(xì)胞（DCs）、巨噬細(xì)胞和其他髓系細(xì)胞。人類(lèi)MDSCs在早期分化階段通常表達(dá)CD11b、CD33，低表達(dá)白細(xì)胞抗原DR，小鼠MDSCs通常表達(dá)CD11b和Gr-1。肝臟血流豐富，含有大量的先天和適應(yīng)性免疫細(xì)胞亞型。有研究發(fā)現(xiàn)，MDSCs在誘導(dǎo)肝臟免疫抑制方面發(fā)揮重要的作用，小鼠皮下接種腫瘤后大量的MDSCs流入肝臟。
還有研究結(jié)果顯示，MDSCs對(duì)ConA誘導(dǎo)的急性肝炎具有免疫抑制作用。付興芹的結(jié)果顯示，與ConA/DMSO組比較，ATG預(yù)處理組肝臟中MDSCs細(xì)胞明顯升高，提示ATG通過(guò)募集活化MDSCs對(duì)ConA誘導(dǎo)的急性肝炎具有保護(hù)作用。氧自由基是生物氧化還原反應(yīng)過(guò)程中的重要代謝產(chǎn)物，一般情況下，其產(chǎn)生和消除需要達(dá)到一定的平衡狀態(tài)，機(jī)體才能維持正常水平。氧化應(yīng)激的特點(diǎn)是脂質(zhì)過(guò)氧化增加或改變非酶和酶的抗氧化系統(tǒng)。MDA 是膜磷脂發(fā)生過(guò)氧化反應(yīng)的重要產(chǎn)物，可破壞細(xì)胞膜的完整性，檢測(cè)其含量可以間接反映細(xì)胞膜系統(tǒng)損傷嚴(yán)重程度。MPO 是一種內(nèi)源性溶酶體酶，主要存在于中性粒細(xì)胞中，可以清除 H2O2并促進(jìn)具有毒性作用的次氯酸形成。因此，檢測(cè)脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物 MDA 和 MPO 含量可以了解肝臟損傷情況。
付興芹實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，ConA/ATG 組小鼠MDA 和MPO活性較ConA/DMSO組均降低，差異有顯著性，說(shuō)明ATG可通過(guò)降低 MDA 和 MPO的活性對(duì)肝臟發(fā)揮保護(hù)。綜上所述，ATG可通過(guò)抑制炎性細(xì)胞因子的表達(dá)及細(xì)胞凋亡、促進(jìn)MDSCs在肝臟募集、改善細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而對(duì)ConA誘導(dǎo)的小鼠急性肝炎發(fā)揮保護(hù)作用。但ATG保護(hù)作用的具體分子機(jī)制還有待于進(jìn)一步研究。
[1]郝彬,趙紅果.牛蒡子苷元對(duì)體外C6膠質(zhì)瘤細(xì)胞的抑制效果和凋亡機(jī)制[J].世界中醫(yī)藥,2018,13(09):2313-2315.
[2]付興芹,張惠,張青青,姚瀟穎,朱玉貞,司傳平.牛蒡子苷元對(duì)ConA誘導(dǎo)小鼠急性肝炎的保護(hù)作用[J].青島大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2018,54(03):268-272.