7803-58-9 / 磺酰胺的制備

背景及概述^[1][2]

磺酰胺是法莫替丁側鏈生產的中間體，是傳統的醫藥中間體產品。法莫替丁是一種抗酸藥及胃黏膜保護藥，是消化系統疾病治療藥物之一， 臨床上用于抑制胃酸分泌，也可抑制胃蛋白酶的分泌。與雷尼替丁、西咪替丁相比，法莫替丁被認為是最有效的高度選擇性的H2-受體拮抗劑，是世界最暢銷的藥物之一，在消化系統藥品中僅排在奧美拉唑之后，銷售處于第二位、其較低的價位在我國應用有很大的市場空間。近年來，法莫替丁在我國市場已經成為替丁類藥物的領頭羊。

制備^{[2] [4]}

目前工業上主要采用硫酰氯、液氨酰化，再與鹽酸水解得磺酰胺產品。CN201810397520.9提供一種提高生產中氨氣的利用率，降低生產能源消耗，安全環保的磺酰胺的合成工藝。具體步驟如下：

步驟1，采用自吸式內循環壓力反應釜為胺化釜，在胺化釜中抽入石油醚，抽真空，通氨氣，滴加預冷至-10℃的硫酰氯和石油醚混合液，滴加完畢后，繼續通氨氣至胺化釜內壓力穩定且溫度不再上升，反應結束，加水溶解；

步驟2，將胺化釜內料液轉至排氨釜，升溫至30～40℃，攪拌，排氨，靜置分層，下層料液轉至水解釜，上層石油醚料液回收套用；

步驟3，水解釜中加鹽酸調節pH至3～4，升溫至75～90℃水解，水解結束后，降至室溫，滴加氨水調節pH，脫水，丙酮提取，抽濾；

步驟4，濾液升溫去除丙酮，降溫結晶，離心，得到磺酰胺粗品；

步驟5，在磺酰胺粗品中加入無水乙醇和活性炭，升溫至完全溶解，壓濾，結晶，離心，干燥，得到磺酰胺成品。

本發明具有以下優點：

本發明摒棄行業內原有的氨制冷設備，以自吸式內循環壓力反應釜代替常用的普通反應釜作為胺化釜，從工藝設備結構上結束了長期以來生產磺酰胺必須使用氨制冷機設備的要求。自吸式內循環壓力反應釜內加裝的冷凍盤管，使反應溫度達到有效的穩態，縮短了反應時間，從而縮短磺酰胺生產周期，最大化的滿足生產需求，降低能耗，降低氨廢氣排放，將氨氣的利用率從原有的50％提高至95％以上。

圖1為本發明合成工藝的流程示意圖。

此外磺酰胺生產過程中副產的大量氯化銨要干擾磺酰胺的測定，熊庭輝等人報道了采用四苯硼鈉將全部氯化銨呈沉淀析出，再用次溴酸鈉把濾液中的磺酰胺分解成氮氣，測其體積，計算出磺酰胺的含量。對樣品進行測定的結果表明，該法重現性好、準確度高、分析周期在35min內，相對誤差在±1%以內。

其他研究^[3]

劉菲將Pd(CH₃CN)₂Cl₂與磺酰胺配體形成的金屬絡合物為催化劑應用到Csp2-Csp2成鍵的Negishi(根岸英一)偶聯反應中去，發現此催化體系不但反應速度很快，并且催化劑的量比例比較小，這說明反應效率比較高.當使用苯基鋅試劑與對碘苯甲酸乙酯的反應時，發現催化體系TON值可以達到105，并且代物催化體系對溴化物的兼容性相對較好，在室溫下就能對溴代物和碘代物很好的分離.在通過篩選條件之后，發現對溴的選擇性可以達到90%以上。并且，對氯代物的兼容性研究發現，采用同樣的方法可以達到97%以上.

主要參考資料

[1] 化合物詞典

[2] CN201810397520.9 磺酰胺的合成工藝

[3]劉菲.鈀/磺酰胺配體催化下Csp~2-Csp~2交叉偶聯反應[J].河南科學，2014，32(10):1980-1982.

[4]熊庭輝,何素碧,余賜章,羅深.磺酰胺的快速分析（Ⅱ） [J].合成化學,1995(03):282-284.