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78350-50-2/3-氨基呋咱-4-羧酸的合成

背景及概述

呋咱類化合物是一種工業(yè)上常見的雜環(huán)化合物,在制藥、醫(yī)用材料、含能材料中均有廣泛的應用。呋咱環(huán)是一類重要的 NO 供體,可用于合成抑制白血病或其他癌細胞中核酸及蛋白質(zhì)的藥物,近年來還發(fā)現(xiàn)一些呋咱環(huán)化合物對艾滋病毒有較好的抑制作用。在民用領(lǐng)域,呋咱類化合物常用作金屬拋光劑、防腐劑、照相感光促進劑等。3-氨基呋咱-4-羧酸是合成呋咱、氧化呋咱、吡咯呋咱等化合物的重要中間體。

制備

目前合成3-氨基呋咱-4-羧酸均以氰基乙酸甲酯為原料,與鹽酸羥胺反應合成了 3-氨基呋咱-4-羧酸。本文以氰基乙酸甲酯為原料,先合成二(3-氨基呋咱-4-羧酸)鉀鹽,再水解生成 3-氨基呋咱-4-羧酸。著重考察了物料比、催化劑用量、反應溫度和時間對反應收率的影響,確定了較佳的反應條件和提純條件,以期開發(fā)一種高效、便捷的3-氨基呋咱-4-羧酸合成路線[1]。

合成路線

以氰基乙酸甲酯為原料,經(jīng)肟化、環(huán)化成鹽和酸化 3 步反應合成了 3-氨基呋咱-4-羧酸,其合成路線如下所示:

3-氨基呋咱-4-羧酸的合成

圖1 3-氨基呋咱-4-羧酸合成路線圖

2-氰基-2-肟基乙酸甲酯的合成

在 60 mL 水中加入 12.5 g(18.1 mmol)亞硝酸鈉和 13.35 mL(151.0 mmol)氰基乙酸甲酯,冷卻至 0 ℃,逐漸加入 11.5 mL(200 mmol)乙酸。加完后,升至室溫,反應 4 h 后,再冷卻到 0 ℃,用質(zhì)量分數(shù)為 37%的鹽酸調(diào)節(jié) pH=1。反應液用乙酸乙酯萃取 3 次后,有機相使用無水硫酸鎂干燥,減壓蒸餾得 17.0 g 白色固體。

二(3-氨基呋咱-4-羧酸)鉀鹽的合成

在三口瓶中加入 50 mL 水,溫度 25 ℃攪拌下加入 3.0 g(43.2 mmol)鹽酸羥胺,溶解完全后緩慢加入 4.8 g(86.4 mmol)氫氧化鉀,滴加 5.5 g(43.2 mmol)2-氰基-2-肟基乙酸甲酯的 15 mL 水溶液,加完反應2 h;緩慢加入 KOH 固體 4.8 g(86.4 mmol),升溫至 80 ℃,反應 2 h,得桔紅色溶液,冷卻反應液到0 ℃,過濾得到二(3-氨基呋咱-4-羧酸)鉀鹽 8.9 g。

3-氨基呋咱-4-羧酸的合成

將(3-氨基呋咱-4-羧酸)鉀鹽 3.0 g(10 mmol)加入到 30.0 mL(1.667 mol)水中,溶解完全,冷卻到 5 ℃,用質(zhì)量分數(shù)為 37%的鹽酸 1.5 g (15 mmol)中和到 pH﹤1,攪拌 30 min,過濾,干燥得到目標產(chǎn)物 2.3。

結(jié)果與討論

1 環(huán)合成鹽反應

縛酸劑氫氧化鉀對二(3-氨基呋咱-4-羧酸)鉀鹽收率的影響

在反應溫度 25 ℃,反應時間 2 h,溶劑水 50 mL,n(鹽酸羥胺)∶n(2-氰基-2-肟基乙酸甲酯)=1∶1的條件下,考察縛酸劑氫氧化鉀用量對產(chǎn)物二(3-氨基呋咱-4-羧酸)鉀鹽的影響,制備二(3-氨基呋咱-4-羧酸)鉀鹽時先加入的氫氧化鉀主要作為2-氰基-2-肟基乙酸甲酯的縮合縛酸劑,對酯化反應進行脫水。由表 1 可以看出,隨著 KOH 增加,二(3-氨基呋咱-4-羧酸)鉀鹽的收率也隨著提高,當 n(KOH)∶n(2-氰基-2-肟基乙酸甲酯)=2∶1 時,收率達到 90.5%。繼續(xù)提高 KOH的加入量,收率無明顯變化。選擇 KOH 與 2-氰基-2-肟基乙酸甲酯投料比為 2∶1。

成鹽劑氫氧化鉀對二(3-氨基呋咱-4-羧酸)鉀鹽收率的影響

制備二(3-氨基呋咱-4-羧酸)鉀鹽時加入的氫氧化鉀主要用于生成二(3-氨基呋咱-4-羧酸)鉀鹽。隨著 KOH 加入量增加,二(3-氨基呋咱-4-羧酸)鉀鹽的收率也隨著提高,當 n(KOH)∶n(2-氰基-2-肟基乙酸甲酯)=2∶1 時,收率達到 90.5%。繼續(xù)提高 KOH 的加入量,收率無明顯變化。當 n(KOH)∶n(2-氰基-2-肟基乙酸甲酯)=1.5∶1 時,二(3-氨基呋咱-4-羧酸)鉀鹽的純度僅為 68.1%,并且產(chǎn)物中 3-氨基呋咱-4-乙酸甲酯的含量大于 20%,隨著 KOH 與 2-氰基-2-肟基乙酸甲酯投料比的升高,3-氨基呋咱-4-乙酸甲酯的含量降低,在 n(KOH)∶n(2-氰基-2-肟基乙酸甲酯)=2∶1 時,液相分析未檢測出 3-氨基呋咱-4-乙酸甲酯。因此,選擇 KOH 與 2-氰基-2-肟基乙酸甲酯投料比為 2∶1。

溶劑用量對二(3-氨基呋咱-4-羧酸)鉀鹽收率的影響

在 2-氰基-2-肟基乙酸甲酯的縮合成環(huán)反應中,溶劑水的主要用途是溶解底物和催化劑。當溶劑用量為 40 mL 時,底物 2-氰基-2-肟基乙酸甲酯的溶解不充分,導致收率較低。隨著溶劑用量的增加,二(3-氨基呋咱-4-羧酸)鉀鹽的收率也隨之升高,并在 50 mL 時達到 90.5%。分析產(chǎn)物組成,當溶劑用量為 40 mL 時,二(3-氨基呋咱-4-羧酸)鉀鹽的純度為 90.2%,產(chǎn)物中 2-氰基-2-肟基乙酸甲酯含量約為 5%,繼續(xù)提高溶劑用量,二(3-氨基呋咱-4-羧酸)鉀鹽的純度持續(xù)提高。并在 50 mL 時達到98.8%,繼續(xù)增加溶劑用量到 55 mL,二(3-氨基呋咱-4-羧酸)鉀鹽的收率雖然略有提高,但是純度卻降低,考慮成本和純度,選擇反應溶劑為 50 mL。

2 酸化反應

pH 和反應溫度對 3-氨基呋咱-4-羧酸收率的影響

在反應時間 30 min、反應溶劑水 30 mL、n(3-氨基呋咱-4-羧酸鉀鹽)∶n (質(zhì)量分數(shù) 37%的鹽酸)=1∶1.5 的條件下,考察了 pH 和反應溫度對收率的影響。隨著 pH 的降低收率也相應增加,當溶液的 pH≤1 時,可達到理想收率。在固定酸化 pH 后,隨著反應溫度的降低,反應收率先增大,并在 5 ℃時達到最大值。繼續(xù)降低反應溫度到 0 ℃,反應收率下降,這是由于反應溫度太低,導致二(3-氨基呋咱-4-羧酸)鉀鹽分解不充分,從而影響反應收率。

結(jié)論

以氰基乙酸甲酯為原料,經(jīng)過取代、縮合、成鹽、水解制備得到 3-氨基呋咱-4-羧酸,并通過紅外、核磁、元素分析對其結(jié)構(gòu)進行了表征。合成中使用先成鹽后水解的方法替代了原有合成方法。以 2-氰基-2-肟基乙酸甲酯為原料的前提下,新方法的環(huán)化成鹽反應和酸化反應總收率高。

參考文獻

[1] 陸婷婷, 3-氨基呋咱-4-羧酸的合成[J] 精細化工, Vol.36, No.8,Aug. 2019,P 1731-1736

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