78415-72-2/米力農

【背景及概述】^[1][2][3]

磷酸二酯酶(phospho die ster ase ， PDE)抑制藥是近20 余年中發展起來的抗心力衰竭藥物， 其作用過程完全不同于傳統的洋地黃和兒茶酚胺類藥物。在治療充血性心力衰竭強心作用的同時具有擴張血管的作用， 在治療充血性心力衰竭方面始終占有一席之地。

米力農最早是由美國Sterling 公司研制開發成功的抗心力衰竭藥物，1987 年首 次在美國被FDA批準，1992年在美國正式上市，隨后相繼在英國、法國、德國、荷蘭、比利時等 國上市銷售。米力農為磷酸二酯酶抑制劑，為氨力農的衍生物，作用機理與氨力農相同。口服和 靜注均有效，兼有正性肌力作用和血管擴張作用。適用于常規維持治療無效的嚴重充血性 心力衰竭患者的短期治療，療效比氨力農(amirinone)強10～30倍，耐受性較好，不良反應 少。本品的正性肌力作用主要是通過抑制磷酸二酯酶，使心肌細胞內環磷酸腺苷（CAMP）濃 度增高，細胞內鈣增加，心肌收縮力加強，心排血量增加。一般認為是高效、低毒、非洋地黃、 非擬交感能的強心藥，對缺血性心臟病、擴張型心肌病等所致的嚴重心衰、肺水腫有顯效， 優于多巴胺類，不良反應少，不增加心率。因此該藥物在治療充血性心力衰竭(CHF) 和外周 擴血管等方面發揮了越來越重要的作用。

【結構】^[2]

?米力農（milrinone，式I），化學名為1，6-二氫-2-甲基-6-氧-[3，4-雙吡啶]-5-甲 腈，分子式為C₁₂H₉N₃O，分子量為211.22，為白色或類白色結晶性粉末，其結構式為：

【適應癥】

適用于對洋地黃、利尿劑、血管擴張劑治療無效或效果欠佳的各種原因引起的急、慢性頑固性充血性心力衰竭。

【規格】

注射液：5ml：5mg

【用法用量】

靜脈注射：負荷量 25～75ug/kg，5～10分鐘緩慢靜注，以后每分鐘0.25～1.0ug/ kg維持。每日最大劑量不超過1.13mg/㎏。口服：一次2.5～7.5mg，每日4次。

【藥理作用及作用機制】 ^[2]

米力農為PDE III抑制藥， 高度選擇性地抑制心肌和血管平滑肌內的PDE III ，使環磷腺苷降解為5-單磷腺苷的過程受阻，減少環磷酸腺苷(cAM P)的降解。

1. 正性肌力作用：心肌細胞內cAMP 水平升高可激活多種蛋白激酶， 使肌漿網上的電壓依賴性鈣通道開放， 肌漿網內的鈣離子大量釋放到胞漿， 從而使收縮期心肌細胞胞漿內的鈣離子濃度增加， 通過興奮收縮耦聯提高心肌收縮力。

2. 提高舒張期心室順應性：心肌舒張時cAMP 相關蛋白激酶促使肌漿網蛋白磷酸受體和肌鈣蛋白I 磷酸化，激活肌漿網Ca-ATP 相關性鈣通道，調節鈣的再攝取，降低細胞內鈣，促進舒張期肌動蛋白、肌球蛋白的解離，加快心肌舒張速率。在交感神經興奮心率加快時，仍能保持心室充盈及冠狀動脈血流，從而提高舒期心室順應性。

3. 擴張外周血管：平滑肌細胞內cAMP 的增高可抑制肌凝蛋白輕鏈激酶磷酸化，促進肌漿網內鈣的再分布，調節松弛時鈣的重吸收，最終導致細胞內鈣濃度降低，平滑肌興奮收縮耦聯過程受抑制，動、靜脈血管擴張。

【藥代動力學】^[2]

臨床上一般主張米力農使用負荷量， 37 .5～50 μg/kg ， 緩慢靜脈注射10 分鐘，繼以0.25～0 .5 μg /kg / min持續靜脈滴注，每日總量小于800 μg/ kg。以后靜脈滴注每日1次，總量為5～10 mg/ d，7～14 日為1 個療程。米力農主要經腎臟清除 約80%的藥物以原形從尿排出。其半衰期為30～60 分鐘，血漿蛋白結合率90 %。嚴重心力衰竭或腎功能受損患者的半衰期延長。

【不良反應】^[4]

1．少數有頭痛、室性心律失常、無力、血小板計數減少等。

2．長期口服因副作用大，可導致遠期死亡率升高，已不再應用。

【注意事項】^[4]

1．用藥期間應監測心率、心律、血壓、必要時調整劑量。

2. 不宜用于嚴重瓣膜狹窄病變及梗阻性肥厚型心肌病患者。急性缺血性心臟病患者慎用。

3．合用強利尿劑時，可使左室充盈壓過度下降，且易引起水、電解質失衡。

4．對房撲、房顫患者，因可增加房室傳導作用導致心室率增快，宜先用洋地黃制劑控制心室率。

5．低血壓、心動過速、心肌梗死慎用。

6．肝腎功能損害者慎用。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】^[4]

慎用。

【老年患者用藥】^[4]

尚未明確。

【兒童用藥】^[4]

慎用。

【藥物相互作用】^[4]

1．與丙吡胺同用可導致血壓過低。

2．與常用強心、利尿、擴血管藥合用，尚未見不良相互作用。

3．與硝酸酯類合用有相加效應。

4．本品有加強洋地黃的正性肌力作用，故應用期間不必停用洋地黃。

5．本品以生理鹽水稀釋后使用，不能用含右旋糖酐或葡萄糖的溶液稀釋。

6．與速尿混合立即產生沉淀。

【藥物過量】^[4]

過量時可有低血壓、心動過速。

【制備】^[1]

方法1：化合物III與N，N-二甲基甲酰胺縮二甲醇（DFA）縮合得到1-（4-吡啶基）-2-（二甲氨基）-乙烯基甲基酮，再 與氰基乙烯胺反應得到目標產物米力農。使用原甲酸三乙酯做縮合劑，相對來說價格比較低，而且反應穩定性較好，縮合步使 用氰乙酰胺或者丙二腈，相對條件比較溫和，收率較高，精制純化步使用不同溶劑，得到產 物的質量和晶型也有所區別，具體合成過程如下：

方法2：(1，6-二氫-2-甲基-6-氧-[3，4-雙吡啶]-5甲腈）方法，屬于化學醫藥領域。該方法采用4?甲基吡啶為原料與乙酰氯發生乙酰化反應，反應結束通過水解得式（III）化合物，式（III）化合物與冰乙酸、乙酸酐和原甲酸三乙酯混合后，于35℃～45℃下反應，得到式（IV）化合物；式（IV）化合物和α?氰乙酰胺環合，得到式（I）化合物粗品；式（I）化合物粗品通過乙醇?水體系精制可得到高純度、最大晶面間距d=8.39±0.02埃的精品，該工藝反應條件更溫和、操作更簡便、可制得純度高且晶型單一的米力農制品，所得的米力農晶型在生理鹽水或葡萄糖中的溶解性能更佳，有利于提高制劑的質量。

【主要參考資料】

[1] 敖玲玲；張奔；潘繼成；陳穎.一種高純度米力農的制備方法. CN201410507362.X，申請日2014-09-28

[2] 許丁, 楊蓉, 王梅, 等. 米力農的臨床應用新進展[J]. 臨床薈萃, 2010 (17): 1552-1554.

[3] 蔡及明, 楊艷敏, 陳玲. 米力農治療心力衰竭和肺動脈高壓的研究進展[J]. 國外醫學: 兒科學分冊, 2005, 32(6): 375-377.

[4] 米力農注射液說明書