78628-80-5 / 特比萘芬鹽酸鹽的制備方法

特比萘芬(Terbinafine)鹽酸鹽((E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔)-N-甲基-1-萘甲胺鹽酸鹽)是一種高效、低毒的廣譜抗真菌藥物，它是在萘替酚基礎上發展起來的烯丙胺類抗真菌藥物，為高選擇性的抑制真菌的角鯊烯環氧化酶，使真菌細胞膜形成過程中角鯊烯環反應受阻，而破壞真菌細胞的形成，達到殺死或抑制真菌作用。US5817875A中公開了一種以N-甲基-1-萘甲胺鹽酸鹽為原料，通過形成環氧丙烷中間體制備特比萘芬的方法，該專利文獻中還公開了用Wittig反應制備特比萘芬的方法。

制備方法

經過多年研究試驗，找到了一種方便、有效的制備特比萘芬鹽酸鹽的方法。具體制備方法如下：

通過研究特比萘芬鹽酸鹽的合成方法發現：利用化合物6，6-二甲基-1-庚烯-4-炔-3-醇(II)與氫溴酸反應，可以不用使用任何催化劑，直接進行重排反應制備得到反式(E)和順式(Z)比例基本穩定為E/Z＝3∶1的烯丙基溴化物的混合物，同時在反應中加入了甲醇，使產物具有較好的互溶性，提高了反應速度和收率；

此外，將N-甲基-1-萘甲胺與溴化產物進行縮合反應，在提取液中通入氯化氫氣體，利用順式(Z)溴化產物和反式(Z)溴化產物與N-甲基-1-萘甲胺進行縮合得到的產物的溶解性不同，采用乙酸乙酯-甲醇的結晶方法將(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔)-N-甲基-1-萘甲胺鹽酸鹽結晶出來，得到高純度的特比萘芬鹽酸鹽(I)，其中加氯仿提取和通氯化氫及加乙酸乙酯-甲醇結晶都大大提高了可操作性，避免使用了高毒性難回收的化學物質。

本發明的方法是以6，6-二甲基-1-庚烯-4-炔-3-醇(II)為原料，不需要催化劑直接使用氫溴酸溴化羥基產生重排，烯丙醇基雙鍵與叔丁基乙炔基三鍵共軛，得到立體異構產物(E)-1-溴-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔(III)和(Z)-1-溴-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔(IV)(E/Z＝3∶1)，然后用N-甲基-1-萘甲胺縮合，在反應物中直接通入氯化氫選擇性結晶得到(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔)-N-甲基-1-萘甲胺鹽酸鹽即特比萘芬鹽酸鹽(I)。

具體的合成路線如下：步驟(1)：由6，6-二甲基-1-庚烯-4-炔-3-醇(II)制備(E)-1-溴-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔(III)和(Z)-1-溴-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔(IV)：步驟(2)：由(E)-1-溴-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔(III)和(Z)-1-溴-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔(IV)混合物與N-甲基-1-萘甲胺進行縮合，再通入氯化氫制備特比萘芬鹽酸鹽(I)，反應式如下：下面通過實施例進一步說明本發明。應該理解的是，本發明實施例的制備方法僅僅是用于說明本發明，而不是對本發明的限制，在本發明重的構思前提下對本發明制備方法的簡單改進都屬于本發明要求保護的范圍。除非另有說明，本發明中的百分數是重量百分數。

實施例本發明中使用的分析儀器是：質譜：HP5989BMSDEI70ev核磁共振儀：DWX500GC：島津14B實施例1：制備(E)-1-溴-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔(III)和(Z)-1-溴-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔(IV)混合物在反應瓶中加入60ml48％的氫溴酸，10ml甲醇溶液，攪拌，冷卻至10℃時，滴加30g6，6-二甲基-1-庚烯-4-炔-3-醇(II)和20ml甲醇混合液，滴加保持溫度在5-10℃。加完后加熱升溫至35-40℃，保溫反應1小時后，冷卻至常溫，靜置分層，得黃色油狀產物39.5g。(GC∶E/Z＝3∶1)

實施例2：(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔)-N-甲基-1-萘甲胺鹽酸鹽(I)的合成在反應瓶中加入43gN-甲基-1-萘甲胺，16.7g氫氧化鈉，120ml氯仿混合液，在40-50℃下滴加步驟(1)的產物和40ml的氯仿混合液。滴加完后，在此溫度下反應3小時，反應結束后，加入150ml水和50ml氯仿提取，再用水洗滌一次。有機層加無水硫酸納干燥，控制溫度在40℃下通氯化氫氣體至pH＝2，再加入150ml水洗滌一遍，靜置分層，將有機層減壓濃縮至干，加25ml甲醇、250ml乙酸乙酯加熱溶解，冷卻結晶，過濾得到33g粗品。用甲醇-乙酯重結晶得到17g(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔)-N-甲基-1-萘甲胺鹽酸鹽即特比萘芬鹽酸鹽精品，總收率：56.7％。

1H-NMR(500MHz，DMSO)1.23(9H，s)9-H；2.59(3H，d)N-CH3；3.86(2H-dd)3H；4.80(2H，m)1-H；6.03(1H，d)5-H；6.27(1H，m)4-H；7.57-7.67(3H，m)3’-H、6’-H、7’-H；8.39(1H，d)2’-H；8.0-8.06(3H，m)4’-H、5’-H、8’-H質譜：m/s292.3([B+H]+)與現有技術的方法相比，本發明的方法具有如下優點：

1.利用化合物6，6-二甲基-1-庚烯-4-炔-3-醇(II)直接與氫溴酸反應，不用使用任何催化劑，直接進行重排制備得到反式(E)和順式(Z)比例基本穩定為E/Z＝3∶1的烯丙基溴化物的混合物，使最終產物的質量可以得到穩定控制；由于后面的縮合產物可以通過通入氯化氫成鹽，選擇性結晶分離得到所需要的特比萘芬鹽酸鹽(I)，因此這時不需要將E/Z溴化產物進行蒸餾分離而直接進行下一步反應，避免了溴化產物的氧化和損失；同時在反應中加入了甲醇，使產物具有較好的互溶性，提高了反應速度和收率；

2.利用順式(Z)溴化產物和反式(Z)溴化產物與N-甲基-1-萘甲胺進行縮合得到的產物的鹽酸鹽的溶解度不同，采用乙酸乙酯-甲醇的結晶方法將(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔)-N-甲基-1-萘甲胺鹽酸鹽結晶出來，溫和、高效、巧妙地得到高純度的特比萘芬鹽酸鹽(I)，其中加氯仿提取和通氯化氫及加乙酸乙酯-甲醇結晶都大大提高了可操作性，避免使用了高毒性難回收的化學物質；

3.該發明路線有條件溫和，后處理分離步驟簡單、溫和高效，反應收率高，同時避免了使用高毒性、難回收的化學物質，工藝操作簡單，便于工業化生產。