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馬賽替尼
【概述】[1][2] 近些年，隨著腫瘤分子生物學領域迅猛發展，分子靶點藥物治療受到了廣泛的關注。馬賽替尼（Masitinib），是一種口服有選擇性多靶點酪氨酸激酶抑制劑，它是在首個酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼 (Imatinib) 結構基礎上，通過生物電子等排原理，將嘧啶替換成噻唑得到的藥物，解決了伊馬替尼的耐藥性。已被歐洲藥品管理局（European Medicines Gency, EMP）和美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration, FDA）批準專門用于小動物臨床。同時多項研究發現該類藥物的副作用，相較于傳統化療藥物要低很多。
【藥品概述】 [1]
中文名：馬賽替尼
英文名: Masitinib
性 狀：白色固體粉末
熔 點：192.2~193.8 ℃
化學名: 4-[(4-甲基-1-哌嗪基 )甲基]-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基 )-2-噻唑基氨基]苯基}苯甲酰胺
結構式：
【合成路線】[1] 文獻報道的馬賽替尼合成路線：2-甲基-5-硝基苯胺和乙酰氯、硫氰酸銨合成 N-(2-甲基-5-硝基苯基胺基硫代甲酰)乙酰胺(5)，再與自制的 2-溴-1-(吡啶-3-基)乙酮氫溴酸鹽(2)于堿性條件下成環，經過 Raney Ni 催化氫化還原得 6-甲基-N-[4-(吡啶-3-基)噻唑-2-基]-1,3-苯二胺(7)，接著與自制的 4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸鹽酸鹽(4)游離后反應成酰胺得到馬賽替尼(1)。合成路線：
【靶向治療】[3][4] EGFR酪氨酸激酶抑制劑，酪氨酸激酶與細胞內的信號傳導有關, 抑制酪氨酸激酶活性可以抑制腫瘤細胞的生長。有研究表明胰腺癌中人工型表皮生長因子受體1(Epidermal Growth Factor Receptor 1, EGFR1)。馬賽替尼(Masitinib)是一種選擇性的激酶抑制劑, 不僅可以阻斷C-kit、FDGRR、Lyn、FGFR3酪氨酸激酶的活性, 亦可以通過抑制FAK磷酸化活性而阻斷FAK細胞通路. 在已報道的幾項研究中, GEM聯合馬賽替尼在體外對人胰腺癌腫瘤細胞株, 以及在體內對使用人類胰腺癌的小鼠模型均有顯著的抗增殖活性。一項評估GEM聯合馬賽替尼對晚期胰腺癌安全性和有效性的研究中發現, 在腫瘤進展時間及總生存期都取得較好的結果, 毒性反應尚可耐受。在近期的一項馬賽替尼Ⅲ期臨床研究中期待有好的結果。
【藥理】[5] 該類藥物的作用機理是：通過競爭性抑制ATP與突變的酪氨酸激酶受體結合，阻斷酪氨酸激酶受體活化中心的磷酸化作用，從而抑制其活化，最終起到抑制腫瘤細胞增殖的作用，尤其是對于已發生c-kit基因突變的MCT效果更加顯著，而對于未突變的MCT效率較低。手術切除是GIST主要的治療方式，但術后易復發或轉移。分子靶向治療極大地提高了GIST的生存率。隨著分子生物學的發展和研究的深入，GIST 的發病機制正逐漸闡明，這對 GIST 的診斷和治療研究起到巨大作用，同時也為 GIST 分子靶向治療提供了重要依據。伊馬替尼等藥物靶向治療成為手術后、所有轉移性、不可切除 GIST 的首選治療。
【外科治療】[6] 靶向治療基礎上的外科治療，在TKI 時代，結合靶向治療，包括外科手術在內的局部干預是治療復發性 GIST 的重要手段，切除轉移或種植病灶可使病人獲益。
其一，由于靶向治療作用機制不同于傳統的細胞毒藥物，多數病人表現為疾病穩定（SD）或疾病進展（PR）的PFS，僅有5%的病人呈現病理學的完全緩解（CR）。在復發灶相對孤立和TKI 治療有效且疾病穩定的病人，對可以達到 R0或 R1 切除的病灶進行外科手術，是惟一使病人達到無病存活的方法。
其二，由于基因突變位點不同，有15%的病人會出現原發性耐藥，且復發病灶隨治療時間延長會產生二次突變而發生繼發耐藥，出現包括部分進展或廣泛進展在內的腫瘤進展。外科減荷手術可切除原發耐藥的復發病灶以助于進一步基因分析，切除產生繼發耐藥的腫瘤克隆進而去除病人部分進展狀態。另外，病人出現的消化道穿孔、腫瘤破裂出血或腹腔膿腫等急癥也需要外科手段進行救治。
【轉化治療】[6][7] 復發性GIST是高危GIST的表現形式，手術切除是一個以TKI治療為主的綜合治療中的一部分，即使GIST復發或轉移灶得到了完整切除，術后也必須進行TKI輔助治療。使用TKI對邊緣可切除的復發性。GIST進行降期治療，其臨床有效性、手術時機、病人療效收益以及能否完整切除腫瘤的相關因素，目前仍缺乏大量具有針對性的循證醫學證據。研究組復發或轉移性GIST病人32例，經術前8～12周伊馬替尼治療，病灶完整切除率（R0和R1）為63%，32%接受了R2切除。
【參考文獻】
[1]楊照,王志祥,方正,鮑書馨,郭凱. 馬賽替尼合成工藝研究[J]. 中國現代應用藥學,2013,01:35-38.
[2]李格賓,楊紫嫣,林珈好,夏兆飛. 應用分子靶點藥物治療犬肥大細胞瘤的研究進展[J]. 動物醫學進展,2016,02:80-84.
[3]鄧洪強,吳鴻根. 胃腸道間質瘤靶向治療新進展[J]. 現代腫瘤醫學,2013,01:198-201.
[4]尹文琤,馬力文. 靶向藥物在進展期胰腺癌中的研究進展[J]. 癌癥進展,2015,06:604-608+636.
[5]趙亞東,楊金坤,趙愛光. 晚期胰腺癌內科治療的研究進展[J]. 世界華人消化雜志,2012,25:2370-2376.
[6]劉彤,趙智成. 復發性胃腸間質瘤診治對策及評價[J]. 中國實用外科雜志,2015,04:407-411.
[7]趙傳華,徐建明. 胃腸間質瘤的治療進展[J]. 臨床腫瘤學雜志,2014,05:465-468