79952-42-4 / 辛伐他汀內酯二醇的制備方法

背景及概述^[1]

莫那可林J是合成心血管藥物辛伐他汀的主要前體。其具有內脂形式（辛伐他汀內酯二醇）和三羥基酸兩種形式，合成辛伐他汀的路線主要有兩種：一是通過化學法直接將洛伐他汀甲基化得到辛伐他汀；二是是通過化學或生物方法將2，2?二甲基丁酰基結合到莫那可林JC8位的羥基得到辛伐他汀。美國專利報道的方法：通過LovD表達的酰基轉移酶可以高效、專一地將2，2?二甲基丁酰基結合到莫那可林JC8位的羥基得到辛伐他汀，該工藝簡單，反應條件溫和，有工業化生產的前景。莫那可林J作為合成心血管藥物辛伐他汀的主要前體，其制備工藝也決定著辛伐他汀的生產成本。目前，就莫那可林J合成辛伐他汀的技術路線中，都是以洛伐他汀純品為原料進行堿水解得到莫那可林J。

提取工藝^[1]

洛伐他汀提取工藝主要有兩種：一種是以Merk公司為代表的一步或是兩步硅膠層析法，該法雖然獲得的產品質量高，但步驟多、操作復雜、收率低。圖2是Merk報道的洛伐他汀中試提取精制工藝。另一種則是直接用溶媒轉相結晶法，該法雖然操作簡便，但最大的缺點是粗粉結晶收率只有50％左右。結晶中大量脂溶性雜質是制約洛伐他汀結晶的瓶頸。而且，洛伐堿水解過程中同樣會有副產物及色素類雜質產生，仍需純化精制。這樣看來，從制備辛伐的整個工藝看，如果以洛伐純品制備莫那可林J會使得整個工藝復雜、有機溶劑用量大，帶來了生產成本高、勞動保護和環境保護等系列問題。水相中酶法制備辛伐他汀對莫那可林J的純度的要求并不高。而且在最后辛伐他汀精制步驟中可以通過成銨鹽的方法把之前混入的很多脂溶性色素雜質除去，這樣得到的辛伐純度和收率都很高。

制備^[1]

辛伐他汀內酯二醇制備如下：以洛伐生產菌土曲霉為出發菌株，發酵結束后板框過濾得到菌體，以溶劑如乙醇為溶劑浸制、濃縮后，在堿如氫氧化鈉水溶液中反應，然后從反應產物中收集目標產物莫那可林J。具體方法包括如下步驟：a)將洛伐他汀發酵后過濾的菌體(制備方法參見蔣世春提高lovastatin產生菌生物合成能力的研究，用溶劑浸泡減壓濃縮得洛伐他汀粗提液；b)將上述粗提液水解，然后加酸調pH后萃取、減壓濃縮得到莫那可林J（辛伐他汀內酯二醇）。

主要參考資料

[1] CN201010580158.2一種制備莫那可林J的方法