80210-62-4 / 頭孢泊肟酸的制備方法

背景及概述^[1]

化學(xué)上，頭孢泊肟酸是[(6R-[6α，7β(Z)])-7[2-(2-氨基噻唑4-基)-2-甲氧基亞氨基]-乙酰氨基]-3-頭孢烯-4-羧酸。雖然頭孢泊肟酸不適于口服給藥，但是，其酯衍生物1-(異丙氧羰基氧基)乙酯，即頭孢泊肟酯(cefpodoximeproxetil)，是寶貴的口服抗生素，其特點(diǎn)是對(duì)革蘭氏陽(yáng)性的和革蘭氏陰性的微生物有非常高的廣譜活性。

應(yīng)用^[2]

頭孢泊肟酸可用于制備頭孢泊肟酯，如：將20g0.0468頭孢泊肟(酸)II，投入到120mlDMA中，攪拌溶解，加入4.6g乙酸鈉及1g水，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)30min，冷卻至5℃，加入15g碘代酯III，在5～10℃反應(yīng)1.5h，傾入到200ml乙酸乙酯與100ml5％NaHCO3混合液中，攪拌，分出有機(jī)相，水相用100ml乙酸乙酯提取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗二次，有機(jī)相加入10g無水硫酸鎂及10g活性炭脫色30min，過濾，減壓濃縮至80g，快速加入500ml異丙醚，激烈攪拌后過濾，真空干燥，得白至類白色粉末19g。(收率：73％)。

制備^[1]

頭孢泊肟酸的制備如下：

(i)7-[4-溴-3-氧代-(Z)-2-甲氧基亞氨基丁酰氨基]-3-甲氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸

溶液A：六甲基二硅氮烷(73.9克)和乙酰胺(54.2克)在二氯甲烷(560ml)中在催化劑量的咪唑存在下進(jìn)行回流。向所得到的溶液中加入7-氨基-3-甲氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸(80.0克)并回流1小時(shí)得到幾乎清澈的溶液。

溶液B：在-20到10℃下將五氯化磷(66.2克)加入到4-溴-2-甲氧基亞氨基-3-氧代-丁酸(69.8克)的二氯甲烷溶液中，并攪拌約1小時(shí)。在-70到-50℃左右的溫度下將溶液A加入到溶液B，并進(jìn)一步約在-30到-10℃攪拌兩小時(shí)。然后，將反應(yīng)混合物倒入水和甲醇的混合物中。將有機(jī)層分離、濃縮到約240ml，向濃縮物中加入甲苯(800ml)以在過濾并于30℃干燥后獲得標(biāo)題化合物(110克)。

(ii)7-[2-(氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-甲氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸：從步驟(i)獲得的7-[4-溴-3-氧代-(Z)-2-甲氧基亞氨基丁酰氨基卜3-甲氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸(90克)被加入到冷的(2到5℃)的乙酸鈉(163.2克)在水(720ml)的溶液中。之后，在0-10℃向其加入硫脲(18.3克)的水溶液反應(yīng)混合物在15-20℃下攪拌約2小時(shí)。然后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯洗滌，水層的pH值調(diào)節(jié)到約2.5到3以在過濾并于45-50℃干燥后獲得頭孢泊肟酸(70克，HPLC純度＝99％)。

主要參考資料

[1]CN02810303.3制備頭孢泊肟酸的方法

[2]CN200410015693.8一步法制備高純度頭孢泊肟酯的方法