81098-60-4 / 西沙必利的作用

背景及概述^[1][2]

西沙必利具有下列結構式：西沙必利的系統化學名為順-4-氨基-5-氯-N-[1-[3-(4-氟-苯氧基)丙基]-3-甲氧基-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺。西沙必利為兩種對映體的外消旋的混合物。西沙必利具有優(yōu)良的胃腸動力刺激特性并被報道缺乏抗多巴胺能的活性。已廣泛報道它在各種胃腸疾病中的用途。現已將其投放市場作為治療胃-食管反射疾病、特別是食管炎、負上消化不適和腸假梗塞的藥物。西沙必利的目前可由商業(yè)獲得以下制劑：片劑、懸浮劑和顆粒劑。

西沙必利的形式具有pH-依賴性的溶解度和溶解曲線。因此，西沙必利或西沙必利的生物利用度是pH-依賴性的。當存在于中性或堿性環(huán)境時，西沙必利具有較低的溶解度和低的溶解性。因此，西沙必利的說明書中提到該藥物應在飯前15至30分鐘服用。其原理為包含西沙必利的固體劑型到達或多或少排空的胃，此時pH較低，因此西沙必利可以溶解。隨后，當病人于服藥后15至30分鐘進食時，所述固體劑型在胃的酸性環(huán)境保留相對較長的時間。一旦西沙必利進入腸道的近似中性的環(huán)境時，西沙必利的溶解度急劇降低。

結果為西沙必利顯示出食物效應，可用在進食狀態(tài)的AUC與空腹狀態(tài)的AUC的比率表示(AUC為曲線下面積的縮寫，它是存在于血液中活性組分的量的指標)。西沙必利在進食狀態(tài)的AUC與空腹狀態(tài)的AUC的比率約為1.35(p＞0.01)。顯示無食物效應藥物的比率為1(理想狀態(tài))。

因此，服用西沙必利的病人必須嚴格遵守上述的治療方案以為西沙必利的高生物利用度創(chuàng)造理想的條件，從而從所服用的藥物中獲得最大的收益。病人不總是必須遵循在最佳時間服用藥物。因而，其生物利用度不依賴于食物(或任何其它事件)的劑型意味著對西沙必利現有領域口服劑型的重大改進并減少病人之間吸收的變化的程度。

關于西沙必利口服劑型的另一問題如下。如上所述，西沙必利可以用于治療具有胃或食管問題的人。這些病人常常共同服用了增加胃pH的藥物。此類合并用藥的實例有抗酸劑，例如含有鋁的抗酸藥像氫氧化鋁，含有鈣的抗酸藥像碳酸鈣或含有鎂的抗酸藥像氫氧化鎂；H2-拮抗劑像西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁、羅沙替丁(roxatidine)等；或質子泵抑制劑像奧美拉唑、蘭索拉唑、rabeprazole。現在優(yōu)選的共同服用的處方為質子泵抑制劑。

作用機理^[1]

西沙必利，英文名稱Cisapride，一種胃腸道動力藥，可加強并協調胃腸運動，防止食物滯留與反流，其作用機制主要是選擇性地促進腸肌層神經叢節(jié)后處乙酰膽堿的釋放(在時間上和數量上)，從而增強胃腸的運動；但不影響粘膜下神經叢，因此不改變粘膜的分泌。西沙必利在人體中的口服吸收生物利用度不高，廣泛的范圍一般為10-50％，西沙必利的溶解性依賴于pH，西沙必利在酸性環(huán)境中溶解度非常小，但是在胃腸道的中性環(huán)境中可溶。

西沙必利

制備^[2]

在50℃下，使1-[3-(4-氟苯氧基)-丙基]-3-甲氧基-4-哌啶酮(140mg，中間體1)、芐胺(61mg)、10％活性炭上的Pd(100mg)和0.02％噻吩的THF混合物在氫氣下反應3小時。將催化劑濾除并加入新鮮的10％活性炭上的鈀(100mg)。在50℃，將所形成的中間體在氫氣環(huán)境下脫芐基18小時。將反應混合物過濾并在一緩慢的氮氣流下蒸發(fā)，得到具有約97/3的順/反異構體比率的1-[3-(4-氟苯氧基)-丙基]-3-甲氧基-4-哌啶胺。

將化合物(Ⅰ-1)(50g)溶解于甲異丁基甲酮(250ml)中，并小心加入硝酸溶液(65％,12.8ml)從而使溶液溫度不超過45℃。在30℃下攪拌反應混合物并種晶。開始結晶時，將反應混合物冷卻到0℃，并再攪拌2小時。濾出產物并用少量甲苯洗滌，干燥，得到1-[3-(4-氟苯氧基)-丙基]-3-甲氧基-4-哌啶胺·HNO3(mp.60℃)。

b)將1-[3-(4-氟苯氧基)-丙基]-3-甲氧基-4-哌啶胺·HNO3溶解于水(95ml)中。攪拌反應混合物并加入甲苯(95ml)。緩慢加入NaOH溶液(50％,10.3ml)，并將反應混合物的溫度升高到75℃。30分鐘后，棄去水層，將有機層蒸發(fā)，得到順/反異構體比率等于或高于98/2的1-[3-(4-氟苯氧基)-丙基]-3-甲氧基-4-哌啶胺。

向4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸(20.2g)的MIK(250ml)和三乙胺(15.3ml)溶液中緩慢滴加氯甲酸乙酯(9.6ml)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。然后向形成的混合酐中加入中間體2(28.2g)，并在室溫下將反應混合物攪拌2小時。隨后，將反應混合物順序用水(80ml)和NaOH溶液(6.5％w/v,50ml)洗滌。將有機層加熱到65℃，并加入甲醇(50ml)和水(8.5ml)。緩慢冷卻溶液并攪拌2天，在此期間產生結晶，得到具有99/1順/反異構體比率的西沙必利。

主要參考資料

[1]羅金燕, & 戴菲. (1997). 西沙必利對肛,直腸的促動力效應研究. 中華消化雜志(6), 356-357.

[2] 李增烈. (1996). 應用西沙必利的新經驗. 中華內科雜志(1), 55-56.

[3] 趙璐. (2013). 西沙必利和奧美拉唑聯合治療老年反流性食管炎41例. 中國老年學, 33(11), 2712-2713.