81110-73-8 / 消旋卡多曲藥理作用是什么

【背景及概述】^[1][2][3]

腹瀉一直是較受關(guān)注的問題，其最常見的原因是腸道感染，全球每年死于腸道感染者多達(dá)300-400 萬，其中尤以嬰兒、學(xué)齡前兒童和老年人發(fā)病率和病死率較高。

消旋卡多曲(racecadotril)，化學(xué)名為(R，S)-N-[2-[(乙酰基硫基)甲基]-1- 氧代-3-苯基丙基]-甘氨酸芐酯，是法國Bioprojet 公司于1993年開發(fā)上市的急性腹瀉癥治療藥物，商品名Tiorfan，并在1997 年在國際市場上上市，用于治療成人急性腹瀉。2001 年兒童腹瀉適應(yīng)癥批準(zhǔn)上市。消旋卡多曲是一種腦啡肽酶的抑制劑，具有較高的特異性抗分泌作用。它通過抑制腦啡肽酶活性，進(jìn)而抑制水和電解質(zhì)過度分泌來發(fā)揮其抗腹瀉作用。其特點(diǎn)是： 高效、作用迅速、治療指數(shù)高，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)無明顯作用，不引起便秘。消旋卡多曲口服后被迅速吸收，首先在胃腸道內(nèi)分布，不通過血腦屏障，并迅速分解為其活性代謝物Thiorphan：( R，S) - N-( 1- 氧代- 2- 巰甲基- 3- 苯丙基甘氨酸) ，然后轉(zhuǎn)化為非活性代謝物，通過腎臟、糞便和肺排除。給藥100mg 后，抑制血漿腦啡肽酶的活性在30min 內(nèi)出現(xiàn)，生物活性約在給藥1h 后達(dá)高峰，生物半衰期約為1h，抗血漿腦啡肽酶活性可持續(xù)8h。

【理化性質(zhì)】^[2]

【適應(yīng)癥】^[4]

片劑及顆粒劑用于兒童性腹瀉；膠囊用于成人急性腹瀉的對癥治療。

【規(guī)格】^[4]

片劑：30mg；顆粒10mg；膠囊100mg

【用法用量】^[4]

口服，每日三次，每次按每公斤體重服用1.5mg；單日總劑量應(yīng)不超過每公斤體重6mg。連續(xù)服用不得超過7天。必要時(shí)給予口服補(bǔ)液或靜脈補(bǔ)液。

1. 片劑推薦劑量：30月齡~9歲（13kg~27kg），每次30mg（1片），每日三次；9歲以上（體重>27kg），每次60mg（2片），每日三次。

2. 顆粒劑：1、嬰兒服用劑量：1～9月齡（體重＜9kg），每次10mg（1袋），每日三次；9～30月齡（體重9～13kg），每次20mg（2袋）每日三次。2、兒童服用劑量：30月齡～9歲（13kg~27kg），每次30mg（3袋），每日三次；9歲以上（體重＞27kg），每次60mg（6袋），每日三次。

3. 膠囊：口服給藥成人：治療急性腹瀉，首次服藥可在任何時(shí)間開始服用一粒膠囊（100mg），之后每次在三次主餐前服用一粒。服用消旋卡多曲不排除在必要的情況下進(jìn)行補(bǔ)水。連續(xù)用藥不超過7天。

【藥理作用及作用機(jī)制】 ^[5]

消旋卡多曲為硫芬的親脂性二肽衍生物，是一種腦啡肽酶抑制劑，通過抑制腦啡肽酶活性，從而保護(hù)內(nèi)源性腦啡肽免受降解，延長消化道內(nèi)源性腦啡肽的生理活性，進(jìn)而抑制水和電解質(zhì)過度分泌來發(fā)揮其抗腹瀉作用。l 期臨床試驗(yàn)已證明，其消旋卡多曲抗分泌性腹瀉效果明顯，且不延長胃腸的通過時(shí)間，不腸道菌群失調(diào)。

【藥代動(dòng)力學(xué)】^[5]

消旋卡多曲口服后迅速吸收，首先在胃腸道內(nèi)分布，不通過血腦屏障，并迅速分解為活性代謝物硫芬，然后轉(zhuǎn)化為非活性代謝物。其活性代謝物約有90% 與血漿蛋白結(jié)合，主要為白蛋白，約為70% ，但并不能置換高蛋白結(jié)合率的藥物。8 例健康受試者的雙盲、安慰劑對照交叉試驗(yàn)：單劑量口服本品30、100 或300 m g 后，生物活性約在給藥l h 后達(dá)高峰，生物半衰期約為3 h，藥-時(shí)曲線下面積分別為128 5 (100 mg ) 和1049(300 mg ) nmol/h/L。一項(xiàng)有16 例健康受試者參加的雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)顯示：重復(fù)給予本品30，10 或300mgidt，服用7 d，其d l 和d 7的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)和單次給藥時(shí)相似。一項(xiàng)對10 例霍亂毒素誘導(dǎo)型腹瀉患者的研究表明，服用本品l h 后，活性代謝物硫芬的C max范圍為805-1055 nmol /L ，4 h時(shí)的血漿藥物濃度范圍為92 -240 nmol/h/L。另一項(xiàng)有7 例老年健康受試者的試驗(yàn)研究顯示：單劑量口服本品10 mg，達(dá)峰時(shí)間90 m in，腦啡肽酶的最大活性抑制率達(dá)73 %，AUC為15 nmol/h/L。大鼠單劑量給予本品10 mg/kg，24 h 內(nèi)92 %的藥物從尿液和糞便中消除，無體內(nèi)蓄積。

【不良反應(yīng)】^[4]

偶見嗜睡，皮疹、便秘、惡心和腹痛等

【注意事項(xiàng)】^[4]

1.連續(xù)服用本品5天后，腹瀉癥狀仍持續(xù)者應(yīng)進(jìn)一步就診或采用其他藥物治療方案；

2.本品可以喝食物、水或母乳一起服用，請注意溶解混合均勻；

3.本品請勿一次服用雙倍劑量；

4.與細(xì)胞色素酶P450-3A4抑制劑如紅霉素、酮康唑（可能減少消旋卡多曲的代謝）同時(shí)治療時(shí)慎用；

5.與細(xì)胞色素酶P450-3A4誘導(dǎo)劑如利福平（可能降低消旋卡多曲的抗腹瀉作用）同時(shí)治療時(shí)慎用。

【藥物相互作用】^[4]

1.紅霉素、酮康唑等細(xì)胞色素酶P450-3A4抑制劑可能減少消旋卡多曲的代謝，增加毒性；

2.利福平等細(xì)胞色素P450-3A4誘導(dǎo)劑可能降低消旋卡多曲的抗腹瀉作用。

【合成】^[1][2]

方法1：苯甲醛與丙二酸二乙酯經(jīng)縮合、還原、水解得芐基丙二酸，與多聚甲醛、二乙胺反應(yīng)得到的芐基丙烯酸再與硫代：乙酸加成，最后與甘氨酸芐酯對甲苯磺酸鹽縮合得消旋卡多曲，總收率66％。

方法2：用2-［（乙酰硫）甲基］-3-苯基丙酸為起始原料，經(jīng)酰氯化反應(yīng)

生成2-［（乙酰硫）甲基］-3-苯基丙酰氯，再與甘氨酸芐酯對甲苯磺酸鹽

經(jīng)縮合反應(yīng)生成消旋卡多曲。

方法3：選用氯芐作為起始原料，在乙醇鈉的乙醇溶液中與丙二酸二乙酯反應(yīng)得到芐基丙二酸二乙酯；芐基丙二酸二乙酯在氫氧化鈉水溶液中水解成芐基丙二１酸，再與多聚甲醛反應(yīng)得到2-［（乙酰硫）甲基］-3-苯基丙酸。苯甲醇、甘氨酸、對甲苯磺酸在110-115℃下反應(yīng)6h，經(jīng)后處理得到中間體甘氨酸芐酯對甲苯磺酸鹽。最后，中間體2-［（乙酰硫）甲基］-3-苯基丙酸與甘氨酸芐酯對甲苯磺酸鹽在縮合劑DCC、HOBT的作用下經(jīng)縮合反應(yīng)，得到消旋卡多曲。

【主要參考資料】

[1] 袁哲東, 王強(qiáng), 俞雄, & 張秀平. (2006). 消旋卡多曲的合成.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,37(5), 293-294.

[2] 扈長青.消旋卡多曲的合成工藝與放大研究.山東大學(xué)，2017.

[3] 丁素華, 張?jiān)粕? 張虹仙, & 陳愛紅. (2008). 對消旋卡多曲制劑的探討.醫(yī)學(xué)信息: 上旬刊,21(2), 241-244.

[4] 消旋卡多曲說明書.

[5] 吳學(xué)軍; 鄒定; 何笑榮. 腦啡肽酶抑制劑消旋卡多曲的藥理及臨床評價(jià).中國新藥雜志, 2006, 15.24: 2170-2172.