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溴丁酮是重要的生物醫(yī)藥中間體，可廣泛應(yīng)用于各種藥物的合成當(dāng)中。其分子量小，結(jié)構(gòu)獨(dú)特，可以衍生出多種下游產(chǎn)品。
目前，合成溴丁酮還沒(méi)有很好的放大生產(chǎn)方法，嚴(yán)重阻礙了其下游產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)和其在生物醫(yī)藥領(lǐng)域的進(jìn)一步發(fā)展。CN201310395732.0提供一種新的合成溴丁酮的方法，其可以克服溴丁酮在放大生產(chǎn)上的種種不利因素，并且具有原料低廉、路線短、無(wú)危險(xiǎn)試劑的使用、收率高等特點(diǎn)，使得該產(chǎn)品能夠進(jìn)行規(guī)模化生成，且價(jià)格低廉，便于推廣。本專利解決其技術(shù)問(wèn)題所采用的技術(shù)方案是：以3-氧代戊酸甲酯為起始原料，經(jīng)過(guò)氯代、脫脂反應(yīng)后得到關(guān)鍵中間體，收率大于70%，然后溴代得到溴丁酮，總收率大于50%。路線如下：
具體步驟可以為：
（1）氯代反應(yīng)
將3-氧代戊酸甲酯溶于無(wú)水二氯甲烷中，降溫至0℃滴加二氯亞砜，滴加完畢后升至室溫25℃，攪拌8小時(shí)，TLC檢測(cè)反應(yīng)完全；將反應(yīng)液直接濃縮得到產(chǎn)品2；
（2）脫脂反應(yīng)
將化合物2溶于鹽酸中，攪拌均勻，升溫至80℃攪拌4小時(shí)，TLC檢測(cè)反應(yīng)完全；停止加熱降至室溫，加水，用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，用碳酸氫鈉溶液洗滌，調(diào)至堿性，用分液漏斗分液，用飽和氯化鈉洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮后得到產(chǎn)品3；
（3）溴代反應(yīng)
將化合物3溶于四氫呋喃中，加入溴化苯，攪拌均勻，加熱回流8小時(shí)，TLC檢測(cè)反應(yīng) 完全；降至室溫，將反應(yīng)液過(guò)濾后，濾液濃縮干得到產(chǎn)品4。
本專利的有益效果是，反應(yīng)中避免了危險(xiǎn)化學(xué)試劑的使用、降低了反應(yīng)成本、提高了反 應(yīng)收率，操作簡(jiǎn)單，容易純化，可以進(jìn)行放大生產(chǎn)。本專利采用常規(guī)的反應(yīng)操作過(guò)程，以3- 氧代戊酸甲酯較為低廉的原料作為起始反應(yīng)物，經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)單的氯代、脫脂和溴代反應(yīng)，得到最終產(chǎn)品，并且反應(yīng)中避免了危險(xiǎn)化學(xué)試劑的使用、降低了反應(yīng)成本、提高了反應(yīng)收率，操作簡(jiǎn)單，容易純化，可以進(jìn)行放大生產(chǎn)，使得該化合物的放大容易實(shí)現(xiàn)。
本發(fā)明的方法以3-氧代戊酸甲酯為起始原料，原材料便宜易得，降低了工業(yè)化生產(chǎn)的成 本，解決了放大生產(chǎn)成本昂貴的缺點(diǎn)。經(jīng)過(guò)氯代、脫脂和溴代反應(yīng)，合成路線短、無(wú)危險(xiǎn)試劑的使用、收率高，使得該產(chǎn)品能夠進(jìn)行規(guī)模化生成，且價(jià)格低廉，便于推廣。
[1] CN201310395732.0 一種合成溴丁酮的方法