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曲前列尼爾( treprostinil) 是一個穩定的前列環素類似物。PAH 臨床研究中， 皮下、靜脈和吸入給藥均表現出良好的有效性和安全性。其中，皮下和靜脈制劑( 曲前列尼爾注射液；商品名: Remodulin；生產商: 聯合治藥公司；規格: 每瓶 20，50，100，200 mg) 已于2002 年 5 月獲美國 FDA 批準，用于治療PAH，以改善活動耐量； 其吸入制劑( 曲前列尼爾吸入溶液； 商品名: Tyvaso；生產商: 聯合治藥公司；規格: 每瓶1.74 mg) 也于同年通過美國 FDA 批準。曲前列尼爾緩釋片( 商品名: Orenitram；生產商: 聯合治藥公司；規格: 每片0.125，0.25，1，2.5 mg) 也于2013 年 12 月 20日被美國 FDA 批準用于治療 PAH。曲前列尼爾的相對分子質量為 390.52，化學式為C23H34O5，結構式見圖 1。
該藥能產生類似前列環素( PGI2 ) 的效果， 包括肺血管和循環血管擴張， 抑制血小板聚集和抑制平滑肌細胞增生。在體內，前列環素可對抗血栓烷A2( TXA2)，在 PAH 患者中，前列環素合成減少，TXA2 的濃度升高，導致血管收縮，內皮細胞增生和血小板激活。前列環素通過與前列環素受體(PGI2， PGE2，PGE4，PGD2) 等結合產生生物學效應。在肺血管組織，前列環素與這些受體結合后促進環磷酸腺苷( cAMP) 的生成，使Ca + -K+通道開放，細胞膜超極化，最終使血管擴張。在人類胚胎腎臟細胞表達的前列環素受體中，曲前列尼爾與PGI2， PGE2，PGD2 受體有高度親和力，而與促血管收縮受體親和力低。目前也認為曲前列尼爾的血管舒張和抗細胞增生作用由過氧化物酶體增殖物活化受體介導。
皮下注射曲前列尼爾的生物利用度為100%，吸入給藥18和36μg 的生物利用度分別為 64% 和72%，口服則為17%。McSwain等研究顯示皮下給藥 10～125ng·kg-1·min-1，10h后達穩態血藥濃度，血藥濃度為14.9～18.248pg·mL-1。PAH 患者每次吸入曲前列尼爾 9 噴( 54μg)，qid 后藥物峰濃度(Cmax) 為1015.3 pg·mL-1，藥時曲線下面積( AUC) 為 993.6 h·pg·mL。口服曲前列尼爾 12 h 后達穩態血藥濃度。
曲前列尼爾主要經細胞色素 P450 還原酶 2C8(CYP2C8) 代謝，CYP2C9 為次要代謝途徑。研究顯示該藥與CYP2C8，CYP2C9 誘導劑利福平合用后，Cmax降低 17%，AUC 降低 29%，與CYP2C8 抑制劑吉非貝齊合用，Cmax和 AUC 增加 100%。曲前列尼爾與西地那非、波生坦間無相互作用。曲前列尼爾消除半衰期約 4 h，主要排泄途徑為尿液(79% )。肝功能不全患者消除減少80%，而腎功能不全患者口服該藥后暴露量并未增加，透析可減少該藥 50% 的暴露量。
PAH 患者使用前列環素類似物治療后可出現四肢及頜部疼痛、腹瀉、頭痛、 惡性、面部潮紅、眩暈等不良反應。靜脈注射曲前列尼爾有潛在的威脅生命的并發癥，包括血行感染、敗血癥和血栓，這可能與中心靜脈導管置留有關。較依前列醇、靜脈注射曲前列尼爾有更多的革蘭陰性菌血行感染的報道。
Rich 等發現， 使用稀釋后的曲前列尼爾治療，革蘭陰性菌血行感染率低于普通生理鹽水。目前認為，在依據導管監護指南和使用專用稀釋液的情況下，靜脈曲前列尼爾治療革蘭陰性菌血行感染率并不會增加。皮下注射曲前列尼爾的治療中，85% 的患者出現注射部位疼痛及反應( 藥物組為85%，安慰劑組為27%；P ＜ 0．000 1) ， 其他常見不良反應包括腹瀉、 頜痛、 血管擴張和水腫( P = 0．002)。Simonneau 等的研究中，8% 的患者無法忍受注射部位疼痛，而安慰劑為 1% 。
然而， 注射部位管理技術的提高( 如干導管植入，局部或全身使用鎮痛藥等) 能夠改善這些反應的嚴重程度。注射部位反應并非呈劑量依賴性，而隨著劑量增加發生率降低。曲前列尼爾吸入治療中， 咳嗽為最常見的不良反應。TRIUMPH-I 研究中，54% 患者出現咳嗽，安慰劑為 39% ( P ＜ 0. 05)，但由于咳嗽而終止治療的病例較罕見(7例) 。在 TＲIUMPH-I 的開放研究中，有 53% 患者出現咳嗽。Bourge 等評估吸入伊洛前列素轉換為曲前列尼爾的安全性，73 例患者中有 74% 在 18 d 內成功轉換為曲前列尼爾目標劑量。整個轉換過程中耐受性良好，未出現失代償的情況。最常見的不良反應為咳嗽(74% )，頭痛( 44% ) 和惡心( 30% )。在 FREEDOM-C中，口服曲前列尼爾最常見的不良反應為頭痛 (86%)、惡心 ( 64% )、腹瀉( 61% ) 、面部潮紅( 49% )、嘔吐( 43% ) 和 頜 痛( 43% )。由于不良反應而終止治療的有頭痛(7%)、惡心( 6% )、腹瀉( 4% ) 和嘔吐 ( 4% ) 。在FREEDOM-C2 中， 最常見不良反應包括頭痛(71%) 、腹瀉(55%) 、惡心( 46% )、面部潮紅(35% ) 和頜痛( 25% ) 。
[1]顧智淳,劉曉琰,沈節艷,蔡宗燁.新型前列環素類似物曲前列尼爾[J].中國新藥雜志,2014,23(22):2585-2588+2592.